ALS: wenn Proteine verklumpen

Stephen Hawking hat durch seine Popularität eine Krankheit ins Licht der Öffentlichkeit geschoben, die davor nur wenig bekannt war: ALS, die amyotrophe Lateralsklerose. In Deutschland sollen von hunderttausend Menschen jährlich zwei bis drei Patienten neu daran erkranken, in den USA liegt die jährliche Diagnose auf ALS bei 6000 Fällen. Die Krankheit mit dem typischen Symptom einer schnell fortschreitenden Muskellähmung ist bisher nur schlecht therapierbar. Doch Fortschritte durch genetische und molekularbiologische Forschungen sind zu verzeichnen, allmählich werden die Prozesse klar, die zum Ausbruch der Krankheit führen. Die Ursachen hängen mit zellulären Fehlfunktionen von Proteinen im Motoneuron zusammen. Damit gehört auch die ALS zu den sogenannten neurodegenerativen Krankheiten – wie Parkinson und Demenz. Inzwischen ist weiter klar: ALS ist wie alle diese bisher bekannten neurodegenerativen Erkrankungen eine Proteinopathie: Sie entsteht in vom Krankheitstyp abhängenden unterschiedlichen Zelltypen des Gehirns, und zwar durch Fehlfunktionen der Eiweißstoffe. Ausgelöst werden die Fehlfunktionen durch Fehlfaltungen von bestimmten Proteinen. Sie bestehen aus langen Ketten von Aminosäuren, die sich in der Zelle zu einer komplexen dreidimensionalen Oberflächenstruktur zusammenfalten. Weicht diese Struktur vom Normalzustand ab, führt das dazu, dass sich solche Proteine verklumpen, und diese Aggregation zuletzt die gesamte Zellfunktion blockiert. Dies führt zum Tod des Neurons, der sich dann wie eine Kettenreaktion über die Schaltstationen im Hirn immer weiter ausbreitet und bei der ALS dabei die motorische Steuerung des Körpers immer mehr lahm legt.

Inzwischen konnten für rund fünf Prozent der ALS-Erkrankten genetische Ursachen entdeckt werden – und nach Meinung von Experten wie Thomas Meyer, Professor für Neurologie und ALS-Experte an der Charité Berlin, neben der Uni Ulm eine der führenden Therapie-Zentren in Deutschland, steht für diese Patienten mit der sogenannten Anti-Sense-Technologie eine Hoffnung gebende Therapie vor der Tür. Sie ist bereits in klinischer Erprobung und wird bald den Krankheitsverlauf verlangsamen können. Und bei erblich vorbelasteten Menschen, die noch keine Symptome von ALS zeigen, könnte die Behandlung als Prophylaxe zum Einsatz kommen und so den Ausbruch der Krankheit möglicherweise ganz verhindern. Die pharmakologische Methode: Genblocker werden eingeschleust, die den schädlichen Abschnitt im Bauplan des Menschen ausschalten. Für die Zukunft besteht die Hoffnung, Pharmaka zu entwicklen, die direkt in der Zelle wirken und die Verklumpung der Proteine verhindern – oder sogar mögliche andere Ursachen selbst bekämpfen. Dafür ist aber noch Grundlagenforschung erforderlich. Denn bisher ist unklar, ob die Verklumpung die eigentliche Ursache der Krankheit ist, oder aber andere zelluläre Funktionsstörungen – beispielsweise der körpereigenen Reparaturmechanismen – der Krankheit zugrunde liegen. Denn im gesunden Körper ist das Immunsystem durchaus in der Lage, den Beginn solcher Aggregationen mit Enzymen aktiv einzudämmen. Selbst Experten wie Meyer wagen jedoch keine Prognose darüber, wann die noch in den Kinderschuhen steckende ALS-Grundlagenforschung der Zellvorgänge so weit gediehen ist, dass daraus ein geeignetes Medikament entwickelt und in den klinischen Test gegeben werden kann. Für die Grundlagenforschung an der ALS hat die Charité inzwischen mit dem Max-Delbrück-Centrum für molekulare Medizin ein ALS-Forschungsprojekt aufgesetzt.

Zum neuesten Stand der Erkenntnisse, auch im Kontext klinischer Studien, hat die Charité übrigens im Rahmen eines ALS-Tages umfangreich informiert.

Den Sprechertext zur Sendung gibt wie immer bei HYPERRAUM.TV.

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Ich habe viele Jahre journalistisch im Bereich Wissenschaft und Technologie gearbeitet, später dann mit meiner kleinen Beratungsfirma als Medienexpertin. 2010 erfüllte ich mir meinen großen Traum und gründete den Spartensender HYPERRAUM.TV, für den ich eine medienrechtliche Rundfunklizenz erteilt bekam. Seither mache ich als One-Woman-Show mit meinem „alternativen TV-Sender“ gewollt nicht massentaugliches Fernseh-Programm. Als gelernte Wissenschaftshistorikern habe ich mich gänzlich der Zukunft verschrieben: Denn die Vergangenheit können wir nur erkennen, die Zukunft aber ist für uns gestaltbar. Wir sollten versuchen, nicht blind in sie hinein zu stolpern!

4 Kommentare Schreibe einen Kommentar

  1. Falsch gefaltete Proteine würde ich eigentlich als Folge eines genetischen Fehlers erwarten. Doch nur 5% der ALS-Patienten “verdanken” ihre Krankheit einem (simplen) genetischen Fehler und ähnlich wird es auch bei anderen neurodegenerativen Krankheiten mit falsch gefalteten Proteinen wie Alzheimer sein. Vielleicht genügt es ja, den Vorgang des Verklumpens von Proteinen durch irgend einen Prozess anzustossen – dann läuft er irgendwann von selbst ab, ähnlich wie durch Anhäufen von Schnee an kritischen Stellen ein Hang plötzlich instabil wird und schliesslich eine Lawine niedergeht.
    Falls die molekularbiologischen Mechanismen, die hinter ALS stecken die gleichen oder ähnliche sind wie bei Alzheimer, sollte man nicht allzu schnelle Fortschritte erwarten. Ob die Proteinverklumpungen bei Alzheimer (Beta-Amyloid) die Ursache von Alzheimer oder nur ein Symptom, ein Marker der Krankheit sind, weiss man nämlich heute immer noch nicht, ganz ähnlich wie bei der ALS, wo man den ursächlichen Zusammenhang ebenfalls nicht kennt. Auch betreffend Genetik scheinen ALS und Alzheimer miteinander verwandt, denn auch bei Alzheimer gibt es eine hereditäre Form. Diese erzeugt eine mutierte Form des Amyloid-Vorgängermoleküls und sie ist ebenfalls für weniger als 10% aller Alzheimerfälle verantwortlich.
    Alzheimer ist jedenfalls sehr viel häufiger als ALS und zudem scheint das Risiko an Alzheimer zu erkranken mit folgenden Faktoren zusammenzuhängen: Ausbildung, Ängstlichkeit, Anzahl depressive Episoden, Rauchen, Schlaganfälle, Medikamentengebrauch und Langsame Gehweise. Einige deuten diese Risikofaktoren so, dass Alzheimer letztlich doch mit allgemeinen Alterungsprozessen zusammenhängt und dass mit zunehmendem Alter der Körper nicht mehr gegen Prozesse gegensteuern kann, die zu Alzheimer führen. Interessanterweise sind auch von ALS eher ältere Menschen betroffen, nämlich Menschen zwischen 40 und 70 mit einer Häufung bei einem Alter von 55. Es könnte also durchaus sein, dass der Körper ständig gegen Fehlfaltungen von Proteinen vorgehen muss und diese Abwehrmechanismen irgendwann versagen.

  2. Eine Gentherapie mit CRISPR/Cas9 kann den Krankheitsverlauf bei einer hereditären Form der ALS so weit bessern, dass die therapierten Mäuse 25% länger leben. Die Gentherapie führt also nicht zur vollkommenen Heilung. Entweder, weil die Gentherapie nicht alle betroffenen Zellen erreicht oder/und weil es schon zu spät ist, wenn die Krankheit ausgebrochen ist.

    • Was sich als kleiner (verzweifelter?) Hoffnungsschimmer darbietet ist dem Wesen nach eine willkürliche Bastelei. CRISPR/Cas9 als wirksame Maßnahme gegen eine (vermutete) genetische Prädiposition einsetzen zu wollen ohne die Wirkmechanismen zu kennen bleibt ein Schuss ins Dunkle (wie etwa im Falle der befürchteten Züchtung besonders intelligenter Geschöpfe mittels CRISPR/Cas9).

      Demgegenüber gibt es im Falle von Alzheimer – wenngleich gegen das Amyloid nicht direkt vorgegangen werden kann – die Idee, Vorläuferproteine zu entfernen um eine Amyloidose zu verhindern.

      Bei anderen genetisch bedingten Krankheiten deren Ursache ebenfalls in einer fehlerhaften Proteinfaltung zu finden sind (z. B. Erythropoetische Protoporphyrie) werden immer wieder Mutationen von Genen entdeckt, die bei der Proteinfaltung eine Rolle spielen. Auch bei ALS wäre dies ein guter Ansatz.

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