Botox gegen Migräne – Schmerzmittel oder Selbsttäuschung?


Das Nervengift Botox ist seit vier Jahren für die Behandlung chronischer Migräne zugelassen – ohne genau zu wissen, wie es wirkt. Das zeigt nun eine Studie. Sie wurde dafür auf dem internationalen Kopfschmerzkongress mit der Cephalalgia Award Lecture ausgezeichnet.

Botox?Botulinumtoxin, besser bekannt als Botox, wird nicht nur zur Faltenglättung eingesetzt. Laut Studien wirkt Botox auch gegen Migräne [1-3] sowie gegen Inkontinenz und gegen einige weitere Leiden. Insgesamt ein diverses Anwendungsprofil im klinischen Spektrum.

Botox bei chronischer Migräne?

Bei Migräne wurde eine Wirkung von Botox in klinischen Studien bisher nur bei der chronischen Form nachgewiesen. Das heißt, eine Wirkung von Botox konnte nur belegt werden, wenn Betroffene an fünfzehn oder mehr Tagen an Kopfschmerzen leiden, ohne dass ein Medikamentenübergebrauch besteht. Dieser Zustand muss außerdem über mindestens drei Monate hinweg bestanden haben. Erst dann leidet man an der chronischen Form der Migräne.
Allerdings wurden diese Studien heftig kritisiert wegen angeblich mangelhaften Studiendesigns und weil der Wirkungsmechanismus von Botox noch unklar ist, denn „Botulinumtoxin A sei kein Schmerzmittel, die Begeisterung darüber [sei also] eine einzige Selbsttäuschung“.

Offengelegung der Interessenskonflikte

Nun hat eine tierexperimentelle Studie versucht, diesen Wirkungsmechanismus aufzudecken. Demnach scheint Botox doch auch ein Schmerzmittel zu sein. Zwar hat der führende Wissenschaftler dieser Studie, Rami Burstein, Forschungsgelder vom Allergan erhalten, dem Hersteller von Botox. Er ist auch als Berater dort tätig. Beide Interessenkonflikte wurden selbstverständlich in der Veröffentlichung offengelegt. Doch halte ich persönlich die Ergebnisse über den Wirkmechanismus von Botox auf die Schmerzrezeptoren für solide, weil ich Rami Bursteins Arbeiten von vielen Tagungen kenne und ihn auch schon in seinem Labor in Boston besuchte. (Ein Interessenkonflikt liegt bei mir übrigens nicht vor – ich habe zu Allergan keinen Kontakt und sehe deren Marketing-Kampagne als eher kontroproduktiv an.1 Außerdem glaube ich persönlich, dass der Placeoeffekt eine große Rolle bei Botox spielt, aber wahrscheinlich nicht alles erklärt.)

Rami Burstein et al. (2014). Selective inhibition of meningeal nociceptors by botulinum neurotoxin type A: Therapeutic implications for migraine and other pains. Cephalalgia.

Diese Studie wurde vor einem Monat auf dem Internationalen Kopfschmerzkongress in Valencia im Rahmen des Cephalalgia Award Lecture vorgestellt. Sie klärt den Wirkungsmechanismus von Botox und legt nahe, dass Botox auch vorbeugend gegen Migräne und andere Schmerzzustände helfen könnte.

Zentrale Ergebnisse …

Die Studie liefert direkte Nachweise, wie Botox die Schmerzempfindung hemmt. Gefunden wurde eine Wirkung nur bei mechanischer Schmerzempfindung, nicht aber bei thermischer Schmerzempfindung. Gehemmt werden dabei die langsamen, nicht-myelinisierten Fasern, die sogenannten C-Fasern. Und zwar nur selektiv für überschwellige Schmerzreize, C-Fasern wurden von Botox nicht gehemmt, wenn sie eine normale mechanische Stimulation übertragen sollten. Soweit passt alles gut zur Migräne.

… und der tierexperimentelle Weg dahin

Diese Resultate stammen von einem Tiermodell der Migräne. Was heißt das? Man muss dies konkret erklären. Es ist eins der vielen Beispiele, an denen man sich die moralische – oder unmoralische, darüber kann man streiten – Rechtfertigung der Einschränkung von Tierrechten sehr deutlich vor Augen führen kann und sollte. Tiere verfügen über Schmerzfähigkeit – und sicher auch über eine Leidensfähigkeit.

Es wurden in der Studie gezielt Schmerzzustände erzeugt, die einer Migräneattacke ähneln. Dies geschieht über eine Schädigung der Hirnhäute. Man nimmt an, dass es bei Migräne zu der Ausschüttung einer Vielzahl von chemischen Stoffen kommt, einer sogenannten „Entzündungssuppe“ (Engl. inflammatory soup). Mit Hilfe einer künstlichen inflammatory soup, die dem Tier direkt auf die Hirnhäuten appliziert wird, kann man die Schmerzentstehung studieren, sowie deren nachgeordneten Konsequenzen im zentralen Nervensystem. Das nennt man ein Tiermodell.

Sind Nervenfasern durch wiederholte Anwendung einer künstlichen inflammatory soup Überempfindlichkeit, wird dieser Effekt durch Botox wieder umgekehrt und Botox verhindert diese Überempfindlichkeit, wenn es vorher angewandt wird.  Außerdem hemmt Botox, wenn es außerhalb des Schädels appliziert wird (wie beim Menschen), die Schmerzrezeptoren innerhalb des Schädels, nämlich in der Hirnhaut und zwar bei jenen Nerven, die durch den Schädelknochen hindurch verlaufen [4].

Damit wurde erstmal ein Wirkunsmechanismus beschrieben, nach dem Botox eben doch auch ein Schmerzmittel ist. Ein überaus überraschendes Ergebnis. Das allein belegt jedoch noch nicht, dass die Wirkung von Botox bei Migräne wirklich über diesen Wirkmechanismus abläuft.

 

 

Fußnoten

1  Der Europa-Chef des Botox-Herstellers Allergan, Paul Navarre wünscht sich noch breitere Anwendungen. Navarre wird in der FAZ zitiert mit „Market creation“ als Bezeichnung für eine Migräne-Kampagne, die der NDR nach eine Recherche zusammen mit der Süddeutschen Zeitung als „verdeckte Kampagne für Botox gegen Migräne“ titulierte. Dieser Kontext macht es noch schwieriger den Einfluss von Allergan auf die Studien einzuschätzen. In einem Folgebeitrag werde ich über eine weitere aktuelle Studie vom 22. Mai schreiben, die ebenfalls in Cephalalgia veröffentlicht wurde.

Hier stand zuerst Schmerzerzeugung. Schmerzentstehung ist das richtige Wort. (Dank an eine aufmerksame Leserin.) Erzeugt wird der Prozess experimentell, durch die künstliche inflammatory soup entsteht dann der Schmerz. In den Kommentaren unten ist der ursprüngliche Text zitiert.

 

Literatur

[1] Diener, H. C., Dodick, D. W., Aurora, S. K., Turkel, C. C., DeGryse, R. E., Lipton, R. B., … & Brin, M. F. (2010). OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia, 30(7), 804-814.

[2] Aurora, S. K., Dodick, D. W., Turkel, C. C., DeGryse, R. E., Silberstein, S. D., Lipton, R. B., … & Brin, M. F. (2010). OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia, 30(7), 793-803.

[3] Dodick, D. W., Turkel, C. C., DeGryse, R. E., Aurora, S. K., Silberstein, S. D., Lipton, R. B., … & Brin, M. F. (2010). OnabotulinumtoxinA for Treatment of Chronic Migraine: Pooled Results From the Double‐Blind, Randomized, Placebo‐Controlled Phases of the PREEMPT Clinical Program. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 50(6), 921-936.

[4] Schueler, M., Messlinger, K., Dux, M., Neuhuber, W. L., & De Col, R. (2013). Extracranial projections of meningeal afferents and their impact on meningeal nociception and headache. Pain, 154(9), 1622-1631.

Markus A. Dahlem

Markus Dahlem forscht seit über 20 Jahren über Migräne, hat Gastpositionen an der HU Berlin und am Massachusetts General Hospital. Außerdem ist er Geschäftsführer und Mitgründer des Berliner eHealth-Startup Newsenselab, das die Migräne- und Kopfschmerz-App M-sense entwickelt.

14 Kommentare

  1. “Es wurden in der Studie gezielt Schmerzzustände erzeugt, die einer Migräneattacke ähneln. Dies geschieht über eine Schädigung der Hirnhäute. Man nimmt an, dass es bei Migräne zu der Ausschüttung einer Vielzahl von chemischen Stoffen kommt, einer sogenannten „Entzündungssuppe“ (Engl. inflammatory soup). Mit Hilfe einer künstlichen inflammatory soup, die dem Tier direkt auf die Hirnhäuten appliziert wird, kann man die Schmerzerzeugung studieren, sowie deren nachgeordneten Konsequenzen im zentralen Nervensystem. Das nennt man ein Tiermodell.”

    Ich nenne das widerwärtig und grauenhaft ;-). Ich kann mir vorstellen, dass purer Ekel, dass allein ein solche Textstelle eine Migräneattacke auslösen kann.

    • @franziskus Ich würde das wirklich gerne in Ruhe diskutieren.

      Tierethik und Tierrechte werden in meinen Augen zu oft entweder losgelöst von konkreten Beispielen diskutiert oder gleich mit Beispielen, die Tiere blutverschmiert und mit Erbrochenen zeigen, wie neulich am Tübinger Max-Planck-Institut – was auch nicht das widerspiegelt, was vor Ort wirklich gemacht wird und warum Tiermodelle existieren.

      In diesem Beitrag habe ich die „Entzündungssuppe“ als Tiermodell mit aufgenommen, weil damit die Ergebnisse erzielt wurden. Man kann nicht über den Wirkmechanismus von Botox gegen Migräne schreiben, ohne das einzubringen (es sei denn, wir reden über klinische Studien am Menschen s. andere Kommentare).

      Natürlich gibt es ebenso Tiermodelle bei der Parkinson-Krankheit, Schlaganfall, und (fast) allen anderen Krankheiten.

      • “Tierethik und Tierrechte werden in meinen Augen zu oft entweder losgelöst von konkreten Beispielen diskutiert”

        Darüber, weil es so absurd ist, diskutiert man ja in der Regel nicht. Man kann nur darüber streiten, wie man wider Folterkammern streitet und hoffen, daß es keinen Gott gibt. Mich brächte niemand dazu, derartig scheußliche, ausgedachte Experimente an leidensfähigen Kreaturen durchzuführen, um anderen leidensfähigen Kreaturen damit evtl. helfen zu können. Mir will nicht einleuchten, ich vermag nicht zu glauben, dass es Menschen (Wissenschaftler!) gibt, für die dieser Pfad überhaupt gangbar erscheint, zum Lichte der Erkenntnis. Mit per aspera ist etwas anderes gemeint.

        “, oder gleich mit Beispielen, die Tiere blutverschmiert und mit Erbrochenen zeigen, wie neulich am Tübinger Max-Planck-Institut”

        Dass es so etwas aber tatsächlich gibt (und was erfährt denn der Plebs darüber überhaupt?), beschämt das nicht zutiefst? Wirft das keine grundsätzlichen, drängenden Fragen auf? Forscht man besser ohne Gewissen? Was man den Menschen nicht antun kann, den Tieren kann man es allemal antun? Da hab ich doch lieber Migräne.

        ” – was auch nicht das widerspiegelt, was vor Ort wirklich gemacht wird und warum Tiermodelle existieren.”

        Was spiegelt es stattdessen wider? Unberechtigte Aufgeregtheit? Was wird indes wirklich gemacht? Welche ethischen Maßstäbe existieren?

        • Menschen berücksichtigen das Leid von Tieren nicht in gleicher Weise, wie das von Menschen. Wir stellen uns über Tiere.

          Obwohl es im Prinzip nur darum geht, dies in Frage zu stellen und dann die Konsequenzen zu ziehen, ist das kein praktikabler Ansatz. Ich meine damit eine große weltweite Konferenz mit allen, den gottesfürchtigen wie den unerschrockene Weisen und dann ein für alle mal Tierechte in der UN Charta zu schreiben.

          Ich glaube auch, dass die Tierrechte unglaublich viel mehr außerhalb der Wissenschaft missachtet werden. Deswegen sehe ich es für (allein didaktisch) falsch, hier über diese Schiene zu argumentieren.

          Das nur selten Translation gelingt, das scheint mir der Ansatzpunkt, Tierexperimente weitgehend in Frage zu stellen. Auf dieser Ebene kommt man auch schneller zu Ergebnissen, hoffe ich.

          Das heiß natürlich nicht, dass man z.B. auch hier im Blog die moralischen Argumente anführt.

          Meine persönliche Einstellung ist diese (und das ist eine Selbstbeobachtung): Solange es mir gut geht, wünsche ich mir das Leid eines jeden Wesens gleichgestellt. Wenn ich Hunger bekomme, bekommt diese Einstellung schon die erste Beule.

  2. Muss man den Umweg über Tierversuche gehen? Da Botox sowieso schon von vielen Menschen als Faltenglättungsmittel verwendet wird wäre der Schritt zu einer Verrsuchsreihe direkt mit Menschen auch möglich. Das einzige Problem, das ich hier erkenne ist die fehlende Möglichkeit zur Doppelblindstudie, denn die Patienten mekren sehr wohl ob sie Botox erhalten haben oder ein Placebo.

    • Ergänzung: Wenn man beweisen will, dass Schmerzen ausgehend von lädierten Hirnhäuten durch Botox gedämpft werden, dann kommt man in der Tat kaum um Tierversuche herum.
      Ob Botox als Mittel bei chronischer Migräne wirkt, das wiederum lässt sich im Tieversuch kaum feststellen, denn ob die Schmerzen bei chronischer Migräne irgendwie mit geschädigten Hirnhäuten oder anderen Schäden zusammenhängen, ist wohl nicht bekannt und lässt sich beim Tier auch nicht testen, denn es gibt keine Tiere bei denen mit Sicherheit Migräne nachgewiesen wurde.

    • Klinische Studien werden nicht den Wirkmechanismus aufdecken. Zum einen bräuchte man aus Praktikabilität ein Menschmodell der Migräne (denn die Attacken sind episodisch). Dazu schreibe ich nochmal einen Blogbeitrag.

      Aber selbst, wenn man spontane Attacken untersucht, kann man eben nicht Einzelzellableitungen machen und intrakraniell präzise messen.

      Umgekehrt ist die Frage, ob die „Entzündungssuppe“ ein Tiermodell der Migräne ist. Und selbst wenn ja, heißt das noch lange nicht, dass sich Ergebnisse übertragen lassen. Die translationale Medizin, also die Umsetzung von Erkenntnissen aus Tiermodellen in die Praxis ist beispielweise bei Schlaganfall bisher nur sehr selten gelungen.

      • “Die translationale Medizin, also die Umsetzung von Erkenntnissen aus Tiermodellen in die Praxis, ist beispielweise bei Schlaganfall bisher nur sehr selten gelungen.”

        Trotzdem ist Entzündungssuppe hier aber angemessen? Wie rechtfertigt sich die Wissenschaft? Durch die Behauptung, man sei auf einem (diesmal bestimmt dem richtigen) Weg. Reicht das? Mit Besinnung graumsam an der unschuldigen Kreatur zu handeln, als angeblich notwendige ultima-ratio-Handlung einer unverstandenen pathologischen Komplexität gegenüber, ist eine nicht zu leugnende Katastrophe der Wissenschaft. Es ist der Wissenschaftsbetrieb, der Folter als “translationale” Forschung salonfähig macht. Für die Wissenschaftler kein Problem.

        • Das ist ein gutes Argument (hatte ich bei der Antwort oben noch nicht gelesen) bzw. eine gute Frage: Macht der Wissenschaftsbetrieb die Einschränkung der Tierrechte salonfähig?

          Ich glaube, die Wissenschaft hat hier zumindest eine Wirkung in andere Bereiche hinein, in denen Tierechte eine Rolle spielen.

          Wir können am Beispiel der Wissenschaft aber vor allem viel besser betrachten, was in der Waagschale liegt.

          Denn die Tiermodelle sind ja gerade da, das Leid des Menschen am Tier nachzubilden. Natürlich werden in den meisten Bereichen die Tiere narkotisiert und gleichzeitig werden andere Rechte, wie das recht auf Freiheit eingeschränkt, aber vereinfacht könnte man das in der Schmerzforschung mal so gegeneinander abwiegen.

          Eine Frage vorab: wollte man hier, nachdem abgewogen wurde, eine demokratische Entscheidung herbeiführen? Mit oder ohne stimmberechtigten Tieren?

          Für mich liegt, da, in der Salonfähigkeit, schon ein Grundsatzproblem.

          Genau deswegen akzeptieren ja viele Tierschützer auch nicht die heutigen demokratischen herbeigeführten Gesetzte (vom Lobbyismus zu schweigen) oder solche, die in Zukunft herbei geführt würden, aber Tierrechte noch nicht gleichstellten.

  3. Beim Lernen und beim Erinnern sind gleiche Gehirn-/Körperreaktionen aktiviert bzw. re-aktiviert. Stört man aber die Ausbildung bestimmter erlernter Denkmuster indem man einen Teil der Gehirnmuskulatur mit Botox lähmt – dann stört man das Erinnern.
    Wenn man die Ausführung bestimmter erlernter Ablaufstrukturen/Denkmuster stört, die bei der Entstehung von Migräne mitwirken, dann kann auf diese Weise das Entstehen von Migräne manchmal verhindert werden.
    D.h. eine Teil-Strategie um Migräne zu verhindern, sollte sein, dass man sich bemüht zu verstehen, wie Denken/Erinnern abläuft. (z.B. DOI: 10.5281/zenodo.15525)

  4. ‘Wirkungsmechanismus’, ‘erst einmal’ ginge auch, ansonsten, warum sich der Schreiber dieser Zeilen hier meldet:
    Wird hier Tierethik der Art Pathozentrismus und Biozentrismus vertreten?!

    Oder geht’s hier eher um die sinnhafte Bemühung um die Umwelt im Sinne der üblichen Ökologie?
    (Leben verzehrt Leben, es darf womöglich hier auch ein wenig experimentiert werden, die üblichen sittlichen Normen bestmöglich zu wahren suchend, dabei eine Art Vorfahrt des modernen Primaten beachtend, der sowieso verzehrt.)

    MFG
    Dr. W

  5. “Es wurden in der Studie gezielt Schmerzzustände erzeugt, die einer Migräneattacke ähneln.” Wurden diese Schmerzzustände auch mal bei Menschen mit Migräne erzeugt? Menschen die sagen können ob es sich mit Migräne vergleichbar anfühlt oder nicht? Falls nicht, dann wissen wir eigentlich doch nur, das Schmerz erzeugt wurde.

    Migräneschmerz ist unverwechselbar. Nur einmal, habe ich einen einer Migräne vergleichbaren Schmerz kennengelernt und das waren die Kopfschmerzen nach einer Lumbalpunktion. Migräne sowieso postpunktioneller Kopfschmerz fühlen sich beinahe gleich an. Die Schmerzverteilung am Kopf ist anders, aber der wesentliche Unterschied ist die Reaktion auf Bewegung und Verlagerung des Kopfes. Die postpunktionellen Kopfschmerzen gehen gegen Null solange der Kopf unten bleibt. Kopf zwischen die Knie oder den Oberkörper vom Bett herunter hängen lassen ist eine Haltung, die jemand mit Migräne niemals freiwillig einnehmen würde. Das geht gar nicht… die Schmerzen explodieren. Was könnten uns die Tiere darüber erzählen? Nichts.

    Wäre vielleicht eine Idee, Botox in der Neurologie mal zu testen, wo viele Lumbalpunktionen gemacht werden oder gleich an Menschen die gerade eine Migräne haben. Anstatt etwas zu erzeugen von dem man annimmt, das es ähnliche einer Migräne ist, bei armen Viehchern die nichts dafür können das ich Migräne habe.

    • Es geht in dem Fall um die Schmerzentstehung, weniger darum, wie er sich (subjektiv) anfühlt. Aber ich denke, das ist klar. Natürlich können unterschiedliche Entstehungsprozesse zu gleichen Gefühl führen und umgekehrt.

      Ich denke, aus einem anderen Grund sind Tiermodelle fragwürdig. Die Größe und Faltung der Hirnrinde spiel aus meiner Sicht eine wichtige Rolle. Ist aber auch nur eine Theorie.

      Wie dem auch sei. Die Schmerzforschung steht mit ihren Tiermodellen offensichtlich vor einzigartigen Anforderungen an Tierschutz und Tierethik. Hier ist die Entwicklung von Computermodellen von vorrangigen Interesse. Gleichzeit fällt dieses Gebiet immer weiter zurück, z.B. verglichen zu Computermodellen für Epilepsie und die Parkinson-Krankheit. In der Migräneforschung gibt es vielversprechende neue Entwicklungen.

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