Frau bekämpft ein Seemonster

Checkpoint Immuntherapie – #Nobelpreis für Medizin

Krebszellen sind Überlebenskünstler. Den programmierten Zelltod haben sie mit einem müden Lächeln überwunden. Tumorsuppressoren haben sie ausgeschaltet.  Sie finden neue Wege, sich mit Nährstoffen zu versorgen und vor Zellgiften abzuschotten. Sie bilden Kolonien fernab des Haupttumors. Und das alles, ohne bei der Körperpolizei, dem Immunsystem, großes Aufsehen zu erregen.

In einem Paper, das wohl sämtliche Krebsforscher auswendig kennen, beschreiben Robert Weinberg und Douglas Hanahan die „Hallmarks of cancer“, die Krebsmerkmale. Mit einem dieser Merkmale haben sich die Forscher Tasuku Honjo und James Allison beschäftigt: Wie entkommen Krebszellen der Zerstörung durch das Immunsystem? Dafür haben die Forscher kürzlich den Nobelpreis erhalten.

Vampir der aus seinem Sarg schaut

Krebszellen haben den Tod überwunden. Credit: Unbekannte Geisterbahn

Wir können davon ausgehen, dass in unserem Körper immer wieder Zellen entstehen, die zu Krebszellen werden könnten. Sie haben starke DNA-Schäden und daraufhin viele Mutationen, mit denen sie sich potenziell unendlich teilen könnten. Doch diese Zellen sind krank – und kranke Zellen sehen anders aus als gesunde Zellen. Unser Immunsystem ist nicht nur auf Feinde von außen spezialisiert – sondern auch auf die kleinen Terrorzellen im Inneren. Üblicherweise machen sie dabei eine bessere Arbeit als unser Verfassungsschutz. Die mutierten Zellen werden vom Immunsystem ausgeschaltet. Patienten, die ihr Immunsystem unterdrücken müssen, zum Beispiel wegen einer Transplantation oder wegen Autoimmunerkrankungen, haben öfter Krebs, weil dieser Ausschaltmechanismus dann nicht mehr so gut funktioniert.

Zum einen scheint es so, als würden Krebszellen erstmal nicht viel Angriffsfläche bieten. Sie versuchen einfach so gut wie möglich „normal“ auszusehen, damit das Immunsystem sie nicht bemerkt. Das ist der Grund, weshalb wir (noch) keine Krebsimpfung haben: Krebszellen und gesunde Zellen sehen sich einfach zu ähnlich. Zum anderen befinden sich Krebszellen – wie alle anderen Zellen – immer im kommunikativen Austausch mit ihrer Umgebung. Das bedeutet, dass sie Stoffe abgeben, die ihren Nachbarn bestimmte Dinge mitteilen. Krebszellen geben fortwährend Stoffe ab, die dem Immunsystem sagen, dass alles in Ordnung ist. In etwa so wie Obi Wan Kenobi mit seinen Jedi-Fähigkeiten.

Die Krebszellen schrecken auch nicht davor zurück, das Immunsystem für ihre eigenen Zwecke zu missbrauchen. Sie locken weiße Blutkörperchen an, in diesem Fall regulatorische T-Zellen (Treg), die eigentlich die Aufgabe haben, den gesunden Körper zu schützen. Tregs sind dazu da dem Immunsystem beizubringen, was zum Körper gehört und was fremd ist. Andere Immunzellen (T-Helferzellen und T-Effektorzellen) schalten sie einfach aus, wenn sie auf körpereigene Bestandteile reagieren. Ein wichtiger Spieler dabei ist das Protein CTLA-4.

Der neue Nobelpreisträger James Allison hat mit seiner Arbeitsgruppe das Protein CTLA-4 studiert. CTLA-4 sitzt auf der Oberfläche der Tregs und wird von anderen T-Zellen nur dann produziert, wenn sie aktiviert sind. Eigentlich ist CTLA-4 dazu da das Immunsystem nicht überschießen zu lassen: Die T-Zellen werden aktiviert, aber es wird immer wieder geprüft, ob diese Aktivierung weiterhin sinnvoll ist. Sonst würde das Immunsystem ständig überreagieren. Diese „Negative Feedback-Loops“, also negativen Rückkopplungen, heißen in der Immunologie „Immun-Checkpoints“. Nur wenn die Immunzelle diesen Checkpoint überkommt ist sie wirklich aktiv. Gegen CTLA-4 konnte man einen Antikörper entwickeln – Markierungsproteine, die dem Immunsystem eindeutig mitteilen, dass hier ein Übeltäter dringend ausgeschaltet werden muss. Diese Antikörper werden von den Ärzten „Checkpoint-Inhibitoren“, also Checkpoint-Hemmer, genannt. Der CTLA-4-Hemmer zeigte beim metastasierten schwarzen Hautkrebs schon Erfolge. In der metastasierten Phase bedeutete schwarzer Hautkrebs bislang, dass dem Patienten nur noch wenige Monate blieben.

Ein weiterer Checkpoint ist das PD-1-Protein (Programmed Cell Death 1). Daran hat Tasuku Honjo, der zweite Nobelpreisträger in der Medizin 2018, geforscht. Das Protein sitzt auf der Oberfläche von aktivierten T- und B-zellen und den großen Fresszellen (Makrophagen). Tumorzellen können ein Bindungsprotein zu PD-1 bilden, PD-L1 (PD-Ligand 1), der PD-1 aktiviert und so das Immunsystem unterdrückt. Mit spezifischen Antikörpern kann man das PD-1 Protein blockieren – so kann das Immunsystem wieder aktiviert werden. Zwei solcher Antikörper kommen bereits bei den verschiedensten Krebsarten zum Einsatz.

 

Einige Patienten sprechen nicht auf diese Checkpoint-Inhibitoren an, andere wiederum sehr gut. Auch einige Krebsarten scheinen sich besser für die Therapie mit den Checkpoint-Hemmern zu eignen als andere. Auch muss man immer mit Autoimmunreaktionen rechnen. Wenn das Immunsystem enthemmt ist, kann es auch den gesunden Körper angreifen.

Generell wird das Immunsystem schon seit zwei Jahrzehnten in der Krebstherapie eingesetzt. Zunächst mit Interleukinen – Substanzen, die das Immunsystem anregen – und heute alltäglich mit Antikörpern. Wenn man ein gutes Ziel für einen Antikörper findet, dann kann man mit Antikörpertherapien gute Erfolge erzielen. Der erste Antikörper, der klinisch angewendet wurde, war Rituximab. Dieser Antikörper ist gegen ein Oberflächenmolekül der B-Zellen gerichtet: CD20. Da CD20 ausschließlich auf B-Zellen vorkommt markiert der CD20-Antikörper alle B-Zellen. Das Immunsystem erkennt die markierten Zellen und tötet sie. Die B-Zellen können anschließend aus dem Knochenmark neu gebildet werden – und sind diesmal hoffentlich gesund. Dieses System nutzt man nicht mehr nur bei Krebs – auch bei immunologischen Erkrankungen wie Rheuma, Psoriasis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kommen nun immer öfter Antikörper zum Einsatz.

Frau bekämpft ein Seemonster

Der Kampf gegen den Krebs hat eine neue Heldin – die Immuntherapie. Credit: Graffiti auf dem RAW-Gelände

Mittlerweile versucht man, sich das Immunsystem im Kampf gegen Krebs immer mehr zunutze zu machen. Man kann es sogar schon umprogrammieren, um die Tumorzellen besser anzugreifen – mit den Chimeric Antigen Rezeptor T-Zellen, CAR-T-Zellen. Außerdem versucht man direkt gegen die eigenen Krebszellen zu impfen. Diese Technologien sind sehr neu und bieten viel Potential – dennoch möchte ich hier zu einem verhaltenen Optimismus raten: Das A und O der Immuntherapie liegt in der Auswahl des Ziels. Die Forscher benötigen einen Ansatzpunkt, der nur oder hauptsächlich beim Krebs vorkommt. Dieser muss auch gut zugänglich sein, also auf der Oberfläche der Krebszelle liegen.

Wir werden noch mehr von Immuntherapien hören. Sie werden teuer sein, denn die Produktion von Antikörpern erfordert geschultes Personal und hochwertige Rohstoffe und Technologien. Doch mittlerweile werden bei einigen Krebserkrankungen Patienten bereits ohne Chemotherapie behandelt. Eine Kombination aus Antikörpern und spezifischen Inhibitoren reicht aus, um den Krebs wirksam zu bekämpfen. Die Nebenwirkungen sind oft milder und daher sind diese Therapien vor allem für Patienten geeignet, die sonst keine andere Therapie mehr vertragen. Die Immuntherapien sind also vielversprechend – und damit stehen wir noch ganz am Anfang.

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zellmedien.de

Mein Name ist Anna Müllner, ich bin Biologin und habe in der Krebsforschung promoviert. Ich wohne im schönen Hessen und bin als PR-Beraterin für Gesundheitskommunikation tätig. Nach meinem Abitur beschloss ich Biologie zu studieren. Das tat ich zunächst an der Hochschule Bonn-Rhein-Sieg, die weder in Bonn ist, noch am Rhein. Aber einer der drei Campusse liegt wirklich an der Sieg. Das letzte Jahr dieses Studiums verbrachte ich in Schottland, an der Robert-Gordon University of Aberdeen wo ich ein bisschen in die Biomedizin und die Forensik schnuppern durfte. Danach entschied ich mich für ein Masterstudium an der Universität Heidelberg in Molekularer Biotechnologie was ich mit der Promotion fortsetzte.

1 Kommentar Schreibe einen Kommentar

  1. Ja, die Immuntherapien sind ein neuer krebsspezifischer Ansatz mit bereits spektakulären Resultaten bei gewissen Krebsarten und bei PatientInnen mit Krebsen, welche ein bestimmtes genetisches Profil zeigen. Doch die neuen Therapien haben die Anzahl der Krebstodesfälle bis jetzt noch wenig gesenkt. Vor allem weil bei den wirklich häufigen Krebserkrankungen wie Brustkrebs, Prostatakrebs, Darmkrebs und Lungenkrebs nur eine kleine Subpopulation, eine kleine Untergruppe der Krebsfälle einer Immuntherapie zugänglich ist.
    Viele Forscher glauben allerdings, dass die Immuntherapie erst am Anfang stehe und die Erfolgsrate mit neuen Erkennntissen stark ansteigen werde.

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