Verursacht ein fehlgeleitetes Immunsystem Morbus Bechterew?
BLOG: Detritus
Wie das Immunsystem erkennt, dass eine Körperzelle von Viren befallen ist, habe ich kürzlich beschrieben. Nicht verraten habe ich, was das mit Autoimmunerkrankungen zu tun hat.
Keiner will sich meinen alten Artikel nochmal durchlesen, deshalb hier eine Zusammenfassung:
Spezialisierte Proteine binden in der Zelle Bruchstücke von Virusproteinen und wandern dann als Komplex an die Außenseite der Zelloberfläche. Da Viren sich innerhalb der Zelle vermehren, sind sie eigentlich vor den Abwehrmechanismen des Immunsystems geschützt, durch die Präsentation der Bruchstücke erkennt das Immunsystem allerdings befallene Zellen und kann sie gegebenenfalls abtöten. Damit wird den Viren der Nährboden entzogen.
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| Ein kurzes Peptid (rot) wird von dem Protein gebunden |
Die Präsentationsproteine können sowohl körpereigene, als auch virale Proteinschnipsel (Peptide) binden. Damit kommt die zweite wichtige Funktion der Präsentationsproteine ins Spiel: Indem sie körpereigene Peptide präsentieren, trainieren sie Immunzellen während ihrer Entwicklung, fremde von körpereigenen Peptiden unterscheiden zu können – schließlich sollen keine körpereigenen Zellen abgetötet werden, sondern nur solche, die körperfremde Peptide präsentieren. Und so werden Immunzellen, die körpereigene Peptide binden, aussortiert, damit es zu keiner Autoimmunreaktion kommt.
Einige Varianten der Präsentationsproteine scheinen in Verbindung mit der rheumatischen Erkrankung Morbus Bechterew zu stehen. Es ist nun alles andere als klar, wie das Auftreten einer bestimmten Proteinvariante mechanistisch mit der Erkrankung selbst zusammenhängt.
Eine Hypothese geht von einer Bedeutung der eigentlichen Funktion des Proteins aus und damit von einer fehlerhaften Präsentation oder auch einer fehlerhaften Erkennung der präsentierten Peptide durch das Immunsystem, also einer Autoimmunreaktion.
Die Gruppe um Andreas Ziegler und Barbara Uchanska-Ziegler an der Charité Berlin untersuchen zwei dieser Proteine besonders intensiv. In gentechnisch veränderten Bakterien werden die Präsentationsproteine hergestellt, dann aufgereinigt und kristallisiert. Schickt man Röntgenstrahlen durch den Kristall, kann man an der Form der Streuungsmuster auf die dreidimensionale Struktur der Proteine zurückschließen. Über diese Methode hat man übrigens 1953 auch die Doppelhelix-Struktur der DNA aufgeklärt.
Die Kristallstrukturen der beiden Proteine sind unten abgebildet, und es ist sofort ersichtlich, dass sie sich nur um einen einzigen Aminosäurebaustein unterscheiden (in grün dargestellt), ansonsten sind sie praktisch identisch. Der Unterschied befindet sich allerdings genau in der Bindetasche für die Peptide …
Obwohl die beiden Proteine so ähnlich sind, ist nur die Variante auf der linken Seite stark mit Morbus Bechterew assoziiert, etwa 90% der Menschen mit der Krankheit tragen das Gen für genau diese Proteinvariante. Träger der rechten Variante erkranken praktisch nicht an der rheumatischen Krankheit.
Beide Varianten können aufgrund ihrer Ähnlichkeit viele gleiche Peptide binden, aber die krankheitsassoziierte Variante zeigt sehr ungewöhnliche Eigenschaften bei der Peptidbindung.
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| linke Spalte: Peptidkonformation an der krankheitsassoziierten Variante, rechte Spalte: die selben Peptide am unauffälligen Protein |
Was fällt auf? Offenbar tauchen in den Röntgenkristallen der linken Variante mehrere verschiedene Orientierungen der Peptide auf. Und wie es scheint, hat die unorthodoxe Form des untersuchten körpereigenen Peptids ziemliche Ähnlichkeit mit der „normalen“ Form eines untersuchten viralen Peptids aus dem Epstein-Barr-Virus. Das Stichwort heißt hier „Mimikry“ – ein körpereigenes Peptid ahmt ein virales nach, mit der Folge, dass das Immunsystem gegen körpereigene Zellen reagiert.
So schön sich das alles anhört, hat die Sache auch ein paar Haken: Leider ist nicht bekannt, ob die untersuchten Peptide irgendetwas mit Morbus Bechterew zu tun haben. Es ist nicht einmal klar, ob die Peptidpräsentation überhaupt eine Rolle spielt, oder die krankheitsassoziierte Proteinvariante nicht etwa andere strukturelle Eigenschaften aufweist, die ebenfalls das rheumatische Krankheitsbild erklären können.
Der geschilderte Ansatz ist aber trotzdem vielversprechend, weshalb es sich lohnt, ihn weiterzuverfolgen.
Literatur
Ziegler et al. Implications of structural and thermodynamic studies of HLA-B27 subtypes exhibiting differential association with ankylosing spondylitis. Adv Exp Med Biol (2009) vol. 649 pp. 177-95
Röntgenstrukturanalyse
Wenn ich mich richtig erinnere, dann haben sie damals bei der DNA aber eher aufgrund ‘qualitativer’ Gesetzmäßigkeiten die Struktur gelöst, was ja heute bei Proteinkristallen nicht so läuft.
Was mir dazu aber gerade einfällt, es gibt eine nette Animation, die diese Strukturlösung von damals nachvollzieht.
http://www.pbs.org/…nova/photo51/anat-flash.html
Halb-OT-Frage
Ich habe zwar vor ein paar Monaten versucht, meine immunologischen Kenntisse mit Michael Martin/Klaus Resch upzudaten. Aber eine Frage ist mir geblieben oder vielleicht erst entstanden. Wann findet die Bildung der T- und B-Zell-Rezeptoren und ihre Selektion statt: vorgeburtlich, in der Kindheit, lebenslang?
Und hängt das mit der Möglichkeit zusammen, daß immunologische Krankheiten überwunden werden können, z.B. Asthma bronchiale zu 50% bei Kindern und zu 20% bei Erwachsenen? Wird die Gesundung dadurch verursacht, daß die Autoantikörper negativ selektiert werden, oder bleiben sie existent aber ihre autoimmunologische Funktion wird unterbunden?
Molekulare Mimikry
Gibt es überlappende Symptome zwischen Morbus Bechterew und dem Pfeifferschen Drüsenfieber? Also von einer molekularen Mimikry zu einer Mimikry des Phänotyps…..
Ich danke allen für die Kommentare! 🙂
@pulegon
Danke für die tolle Animation! Ich wusste zwar dass Franklin, Watson und Crick mit Röntgenbeugung Strukturaufklärung betrieben haben, aber wie wusste ich nicht …
@Jürgen Bolt
Im Janeway kann man folgendes lesen:
Es ist also unterschiedlich bei B- und T-Zellen.
Was die Erkrankungen angeht, kann ich mangels medizinischer Ausbildung nicht viel sagen. Zumindest erscheint es mir fraglich, dass Autoantikörper-produzierende Lymphozyten noch selektiert werden, nachdem sie die normale Selektionsrunde in Thymus und Bursaäquivalent durchlaufen haben. Allerdings ist es bei T-Zellen so, dass sie in einen Ruhezustand (Anergie) verfallen, wenn sie auf ein Antigentreffen, und vorher nicht durch professionelle antigenpräsentierende Zellen aktiviert wurden. Damit wird eine Selbsttoleranz weiter unterstützt. Zu B-Zellen und Antikörpern kann ich nichts sagen …
@ Joe
Nein, die Symptome sind ganz anders: Morbus Bechterew geht mit Entzündung der Enthesen, Wirbel- und Ileosakralgelenke einher, mit Knochenabbau und dann Verknöcherung. Es gibt auch nicht etwa tausende kristallisierte MHC-Peptid-Komplexe, vielmehr ist an ein paar Peptiden aufgefallen, dass der stark krankheitsassoziierte Subtyp (HLA-B*27:05) halt komische, mehrfache Peptidkonformationen begünstigt, das ist ziemlich ungewöhnlich, nach allem, was man bisher weiß.
Aber du sprichst ein wichtiges Problem der Hypothese an: eine Rolle der ähnlichen Peptide bei der Krankheitsentstehung ist überhaupt nicht belegt.
@Martin: Danke
Vielen Dank für Deine Mühe und, wenn ich so sagen darf, halbsokratische Antwort auf meine halb off-topice Frage.
gelenkversteifung?
Ich denke, der Morbus Bechterew ist eine chronisch entzündliche rheumatische Erkrankung mit Schmerzen und Versteifung von Gelenken. Wo ist da genau der Zusammenhang zwischen zum Immunsystem?
@Raggler
Ich habe mal den Link zu der Latexseite rausgenommen.
Ansonsten: Was genau ist deine Frage? Inwiefern siehst du einen Widerspruch zwischen einer Autommunreaktion und Entzündungsreaktionen?
An der Wirbelsäule
Ich habe die Erkrankung an meiner Wirbelsäule, in erster Linie sind meine Gelenke aber auch mit Fortschreitem meine Bänder betroffen. Erst vor kurzem habe ich einen guten Arzt gefunden und ich bin heilfroh dass es etwas aufwärts geht.
Vielen Dank
Vielen Dank für die ausführliche Darstellung. Ihre Darstellung bringt definitiv Licht ins Dunkle und hat mir sehr geholfen.
Dank
Sehr hochwertige geschrieben Artikel.
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Ich leide auch an Bechterew, und oder an Epstein-Barr-Virus, niemand kann genau sagen ob der Epstein-Barr-Virus nicht den bechterew auslöst! Die Folgen sind im Laufe der Jahre vom 15.ten bis 63.ten Lebensjahres immer mehr und stärker geworden. Würde mich freuen wenn es Hilfe für einen Stillstand gibt.