Mit CRISPR gegen Antibiotikaresistenzen

Wovor habt ihr so Angst? Spinnen, Höhe? Spinnen in großen Höhen? Mich beunruhigen besonders Berichte von steigenden Fällen von antibiotikaresistenten Bakterien. Marlene hat dazu gestern auf Scilogs ebenfalls geschrieben. Seit gerade einmal 100 Jahren können wir friedlich mit pathogenen Bakterien leben. Friedlich für uns, eher tödlich für Bakterien. Derzeit sieht es immer mal wieder so aus, als ob die Bakterien am Ende doch gewinnen sollten. Immer öfter begegnen uns multiresistente Bakterien. Obwohl es kreative Ansätze zur Entdeckung neuer Antibiotika gibt, können wir derzeit dieser Entwicklung nicht mit entsprechender Geschwindigkeit entgegen treten. Bakterien haben verschiedene Möglichkeiten resistent gegen Antibiotika zu werden. Die Grundlage für eine Resistenz liegt aber immer in einem bestimmten Gen, also einer DNA-Sequenz. Bakterien sind in der Lage diese Resistenzgene untereinander weiterzugeben, was die Bemühung sie zu eliminieren deutlich erschwert. Es besteht die Gefahr, dass trotz der Entwicklung neuer Antibiotika immer mehr Multiresistenzen auftreten werden und sich dieses Rad einfach immer schneller dreht. Außerdem verfolgen alle unsere heute verwendeten Antibiotika unspezifische Ansätze, d.h. sämtliche Bakterien, die anfällig für ein verwendetes Antibiotikum sind, werden platt gemacht. Neue Ansätze müssen her!

Antibiotic sensitivity test for an isolate of Moraxella catarrhalis. This strain shows resistance to the antibiotic ampicillin because it produces the enzyme beta-lactamase. This has been confirmed by the red colour produced by this enzyme on the paper disc labelled ß.

Antibiotika-Sensitivitätstest. By Dr Graham Beards (Own work) [CC BY-SA 3.0 or GFDL, via Wikimedia Commons

Das französische Start-Up Eligo Bioscience hat so einen neuen Ansatz im Gepäck. CRISPR mal wieder. Erinnert sich noch jemand daran wo CRISPR eigentlich her kommt? Da war doch auch irgendwas mit Bakterien. Tatsächlich ist CRISPR/Cas9 ein antivirales Immunsystem, das in Bakterien gefunden wurde. Einfach gesagt wird durch CRISPR/Cas9 das Genom an einer ganz bestimmten Stelle geschnitten. Seit 5 Jahren wird dieses System eingesetzt um in Testmodellen gezielt Gene auszuschalten, oder Krankheits-verursachende Varianten eines Gens zu reparieren oder neue genetische Eigenschaften ins Genom einzubringen. In der roten Gentechnik liegt der Fokus dabei derzeit vor allem auf monogenetischen Erkrankungen. Die ersten klinischen Studien sind bereits in der Pipeline. Wenn man bedenkt, dass die Technik noch keine Dekade zur Verfügung steht, ist da noch viel zu erwarten in den nächsten Jahren. Oder zu befürchten, je nach Standpunkt.

Bakterien mit ihren eigenen Waffen schlagen

Was hat das jetzt mit Antibiotika zu tun? Der Plan von Eligo Bioscience ist, mit Hilfe von CRISPR/Cas9 gezielt spezifische Bakterienstämme zu eliminieren. Wie bekommt man CRISPR aber in die Bakterien? Mit der Hilfe von DNA-transportierenden Vesikeln, also Bakteriophagen. Das sind Viren, die spezifisch Bakterien befallen. Lasst mich das zusamen fassen: Bakterien benutzen CRISPR/Cas9 also um sich selbst vor Viren zu beschützen und Eligo Bioscience will dieses System wiederum dazu benutzen um Bakterien zu attackieren. Clever, aber auch irgendwie gemein. Insgesamt sollen damit spezifisch ganz bestimmte Bakterien eliminiert werden. Die Transportvesikel selbst sind dabei nicht besonders spezifisch. Sie sind so designed, dass ein Großteil der Bakterien die CRISPR-Sequenzen aufnehmen wird. Die verwendeten CRISPR-Sequenzen allerdings sind so designed, dass sie spezifisch die bakteriellen Resistenzgene schneiden. Wenn das tatsächlich funktioniert, würden so bestehende baterielle Antibiotikaresistenzen quasi entfernt werden. So wäre es möglich bereits existierende Antibiotika weiter zu verwenden. Das würde den zeitlichen Druck von der Entwicklung neuer Antibiotika nehmen. Außerdem ist deren Entwicklung auch extrem teuer. CRISPR/Cas9 ist so einfach zu adaptieren, dass man in relativ kurzer Zeit auf neu auftretende Resistenzgene reagieren könnte. Das ist eine bahnbrechende Idee, die folgerichtig gerade rund 20 Millionen US-Dollar für die Entwicklung dieses Ansatzes über eine Fundraising-Kampagne eingeworben hat. Im Video erzälht Xavier Duportet detaillierter über die Arbeit des Start-Ups.

Wenn es funktioniert, könnte dieser Ansatz aber nicht nur für den Kampf gegen multiresistenten Bakterien eingesetzt werden. In den letzten Jahren haben wir immer mal wieder gehört, wie unser Mikrobiom verschiedene Krankheiten beeinflusst, ganz vorne mit dabei der Einfluss des Mikrobioms auf Übergewicht und Diabetes. Durch den spezifischen Abbau von bestimmten Bakterien könnte so die viel beschworene Darmflora günstig beeinflusst werden. Keine Stuhltransplantationen mehr. Bakterien haben außerdem einen großen Einfluss auf den Krankheitsverlauf von Personen mit cystischer Fibrose oder verschiedener gastrointestinaler Erkrankungen. Das ist ein weites Feld, dass sich mit dieser Idee beackern lassen könnte. Mal sehen wie weit sie mit ihren 20 Millionen kommen. Der erklärte Plan ist es, bis 2020 eine Phase I Klinische Studie zu etablieren. Die Rekrutierungsphase für neue Wissenschaftler läuft übrigens gerade. Paris soll ja ganz schön sein.

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Claudia Davenport hat in Potsdam und Hannover Biochemie studiert und promoviert mittlerweile über Insulin-produziernende Surrogatzellen aus embryonalen Stammzellen zur Behandlung des Diabetes Typ 1. Wenn sie gerade mal nicht im Labor am Durchbruch arbeitet, der die Welt verändern wird, ist sie gerne im Grünen, radelt durch die Gegend oder geht Kaffee trinken.

10 Kommentare Schreibe einen Kommentar

  1. Warum Bakterien die Resistenzgene wegschneiden, wenn man sie mit der gleichen Methode (CRISPR/Cas9) auch gleich abtöten kann indem man ein essentielles Gen zerstört (funktionsunfähig macht)? Dies meine Bemerkung zu (Zitat):

    Die verwendeten CRISPR-Sequenzen allerdings sind so designed, dass sie spezifisch die bakteriellen Resistenzgene schneiden.

    • Das habe ich mich auch gefragt. Vielleicht ist es schwierig ein Gen zu finden, dass bei Knock-Out spezifisch terminale Lethalität verursacht. Man will ja nicht alle Bakterien abtöten, sondern die nützlichen Bakterien behalten.

  2. Last month I got a flu, last week I got gene therapy
    Das MIT-Review berichtete über 5 Applikationsformen einer CRISPR-Gentherapie. Dazu gehören Anwendung eines Gels, einer Creme, trink- oder essbare Gentherapie, Injektionen ins Ohr, Hauttransplantation oder – präparation beispielsweise um Diabetes zu therapieren oder Gentherapie an entnommenem und zurückinfundiertem Blut. Es könnte also in Zukunft einfacher sein eine Gentherapie zu kriegen als schwanger zu werden und der Sportler, bei dem man eine Gentherapie nachgewiesen hat, kann vielleicht glaubhaft versichern, er habe sich nur mit dem Haargel gepflegt, welches ihm sein Trainer gegeben habe.

  3. Die Desoxyribonukleinsäure funktioniert i.p. Leben als Datenhaltung, die der Replikation von Leben geschuldet weiter gegeben wird. – Dies hat die Erde so entwickelt im Laufe vie-eler Iterationen und der irdischen CPU oder CPU-Zeit, der Welt-Zeit geschuldet.
    Sie ist eine recht dichte Datenhaltung, wie sie kaum übertroffen werden kann, wenn es nicht in den sogenannten Nano-Bereich und auf atomare Ebene gehen soll, dort wäre sozusagen mehr drin.

    Derartige Datenhaltung ist in ihren Folgen nicht leicht zu verstehen und bei derartigen Aussagen – ‘Die Grundlage für eine Resistenz liegt aber immer in einem bestimmten Gen, also einer DNA-Sequenz.’ – wäre Dr. Webbaer vorsichtig.
    Hier wird vielleicht zu “orthogonal” gedacht, die hier gemeinte Datenhaltung könnte vielschichtig funktionieren, so dass punktueller Eingriff letztlich nicht die erhoffte Lösung verspricht, nicht versprechen kann.

    Dr. W hat dies nur pflichschuldig angemerkt, auch besondere Gefahren erkennend, wenn in die DB des Lebens so wahlfrei eingegriffen wird.

    MFG + schöne Woche noch,
    Dr. Webbaer

    • Bakterielle Resistenzen gegen Antibiotika werden eigentlich per horizontalem Gentransfer über Plasmide übertragen. Auch dann liegt die Resistenz in einem Gen. Ist die entsprechende Resistenz über horizontalen Gentransfer erst einmal erworben, wird sie dann natürlich vertikal ererbt. Inwiefern wird dann orthogonal gedacht? Wer hätte gedacht, dass so viel Geometrie in der Genetik steckt.

  4. Geneditierte Hühner legen Eier, welche Interferon-Beta enthalten
    Interferon-Beta wird bei der Behandlung von bösartigem Hautkrebs, bei Hepatitis und zur Virenforschung eingesetzt. In konventioneller Herstellung ist Interferon-Beta äusserst teuer. Genmanipulierte Hühner, welche Eier mit Interferon-Beta Gehalt legen, dagegen sind nicht wesentlich teurer als andere Hühner, denn sie vererben ihre Fähigkeit Interferon-Beta-Eier zu legen weiter.

  5. CRISPR soll genutzt werden um Redistenzgene auszuknocken, damit die herkömmlichen Antibiotika wieder wirken. Inwiefern das jetzt spezifisch ist, verstehe ich nicht ganz. Gut für das Mikrobiom ist es doch erst dann, wenn ich mit dem knockout eine spezielle Bakterienart zerstören könnte, das ist aber nicht wirklich Thema des Artikels. Auch mit der schnellen Anpassung habe ich so meine Schwierigkeiten. Ja es ist richtig, dass CRISPR sehr leicht z.B. an Resistenzen zu adaptieren ist. Im medizinischen Bereich halte ich das jedoch geradezu für unmöglich, denn Medikamente müssen laut GMP-Richtlinien nachvollziehbar sein und es dürfen nur diejenigen AS-sequenzen/DNA-sequenzen usw. eingesetzt werden, die im Vorneherein in einer Studie getestet wurden. Und die dauert neunmal mitunter nicht weniger als 20 Jahre.

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