Bakterielle Bodenschätze

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Wissenschaft einfach erklärt
Von Menschen und Mäusen

Dass recht verschwenderisch mit der Gabe von Antibiotika umgegangen wird, ist allgemeiner Konsens. Gerade letzte Woche stand die Bekämpfung der Ausbreitung multiresistenter Keime sogar auf der Agenda des aktuellen G7 Gipfels. Hier im Krankenhaus habe ich manchmal das Gefühl, dass diese ganz real bestehende Gefahr nicht von allen Medizin-praktizierenden erkannt wird. Menschen mit weißen Kitteln sieht man täglich in der Mensa als auch Bibliothek. Als ich eine befreundete Medizinerin mal darauf angesprochen habe, klärte sie mich darüber auf, dass der Kittel nicht als Schutzkleidung wahrgenommen wird, sondern als Erstes ein Statussymbol ist und dass man Zweitens ja irgendwie seinen ganzen Kram mit sich rumschleppen muss. Ich glaube sie versteht nicht wirklich, warum wir das komisch finden. So sehen kulturelle Grabenkämpfe zwischen Medizinern und Wissenschaftlern üblicherweise aus.

Antibiotika haben unser Leben auf jeden Fall deutlich erleichtert. Dass sie nur gegen Bakterien wirken, wird wohl in jeder Ausgabe der Apothekenumschau mindestens einmal erwähnt. Das ist möglich, da Bakterien sich zum Glück etwas anders entwickelt haben als unsere eukaryotischen Zellen. Prinzipiell machen Bakterien natürlich das gleiche wie unsere Zellen auch: sie nehmen Nährstoffe auf, brechen diese auf, lesen ihre Gene ab und bauen dann anhand dieser Informationen Proteine und vermehren sich. Glücklicherweise ist es aber so, dass obwohl die dafür nötigen Mechanismen prinzipiell ähnlich ablaufen, es doch deutliche Unterschiede gibt. Und an diesem Punkt greifen die meisten Antibiotika an. Ansonsten würde man ja auch seine Körpereigenen Zellen angreifen, was dann doch eher unpraktisch wäre.

Da Bakterien nur Einzeller sind, haben Bakterien zusätzlich zu der sie umgebenden Zellmembran eine Zellwand, die zu ihrem weiteren Schutz dient. Diese Zellwand ist zu einem großen Teil aus für Bakterien spezifischen Peptidoglykanen (das sind Proteine mit angehängten Zuckerketten) und Lipopolysacchariden (Verbindungen aus Fett- und Zuckerbausteinen) aufgebaut. Können diese Bausteine nicht gebildet werden, sterben entsprechend auch die Bakterien ab. Die große Gruppe der b-Lactam-Antibiotika stört so die Hemmung des Zellwandaufbaus, hierzu gehört auch das Penicillin.

Ein anderer wichtiger Angriffspunkt ist die Synthese von Folsäure. Was bei uns meistens nur Schwangere schlucken um Neuralrohrdefekten während der Embryonalentwicklung vorzubeugen, ist für uns tatsächlich essenziell und muss über die Nahrung aufgenommen werden. Bakterien hingegen können ihre Folsäure selbstständig herstellen. Da dafür Proteine nötig sind, die uns fehlen, biete sich hier ein weiterer Angriffspunkt an. Alle möglichen Angriffspunkte und die dazugehörenden Antibiotikaklassen sind in der Grafik unten dargestellt.

Verschiedene Angriffspunkte von Antbiotika auf Bakterien. von FEERERO aus der deutschsprachigen Wikipedia
Verschiedene Angriffspunkte von Antbiotika auf Bakterien. von FEERERO aus der deutschsprachigen Wikipedia

Derzeit gibt es ungefähr 80 verwendete antibiotische Substanzen. Obwohl mittlerweile Substanzbibliotheken mit Millionen von verschiedenen Produkten bereitstehen, wurden die meisten antibiotischen Substanzen in Bodenmikroorganismen gefunden. Da die Entstehung multiresistenter Keime die ständige Entwicklung neuartiger Antibiotika erfordert, liegen hier die größten Hoffnungen. Der überwiegende Teil dieser Mikroorganismen wird allerdings nicht im Labor kultiviert. Eine Kollaboration aus  Cambridge und Bonn hat es sich daher zur Aufgabe gemacht eben diese Mikroorgansimen unter Laborbedingungen zu kultivieren und konnte so einen neuen Zellwandinhibitor finden.

Dazu wurde eine Bodenprobe auf einer speziellen Platte so ‚verdünnt‘, dass in jeder Vertiefung genau eine Bakterienzelle landet. Diese Vertiefungen wurden dann mit semipermeablen Membranen verschlossen und zurück in den Boden befördert. So können Nährstoffe und Wachstumsfaktoren zwar zu den Zellen gelangen, die Zellen allerdings nicht wieder entkommen. So konnten etwa 50% der Zellen ungehindert weiterwachsen. Im Vergleich dazu wachsen nur etwa 1% der Bakterien einer Bodenprobe auf normalem Nährmedium in Petrischalen an. Insgesamt wurden 10.000 Isolate auf ihre antibakterielle Aktivität untersucht, indem sie mit Staphylococcus aureus Bakterien behandelt wurden. S. aureus ist ein häufiger Krankenhauskeim und ist vor allem als seine multiresistente Variante MRSA bekannt. Tatsächlich konnte so ein neues Bakterium und auch das für die antibakterielle Wirkung zuständige Substrat identifiziert werden. Eine Analyse ergab eine ungewöhnliche Proteinstruktur. Verschiedene Aminosäuren trugen Veränderungen, die bisher so nicht bekannt waren, z.B. das Endouracidin, eine Abwandlung der Aminosäure Alanin. Die isolierte Substanz wurde Teixobactin getauft.

Anschließend wurde Teixobactin gegen verschiedene pathogene Bakterien getestet, u.a. Clostridium difficile (Antibiotika-assoziierte Diarrhoe, typischer Krankenhauskeim) und eine resistente Variante von S. aureus. Üblicherweise wird bei Vorhandensein letzterer Keime das Reserveantibiotikum Vancomycin verabreicht. Teixobactin allerdings war deutlich potenter. Auch bei Gabe einer sehr geringen Dosis Teixobactins über einen Zeitraum von 27 Tage, entwickelten sich keine resistenten Mutanten aus. Darüber hinaus konnte keine Toxizität auf normale Säugetierzellen festgestellt werden, es gab keinen Einfluss auf Blutbestandteile oder Bindung mit DNA. Allgemein wirkt Teixobactin gegen alle Gram-positiven Bakterien.

Gegen Vancomycin kommt es häufig zur Ausbildung von Resistenzen. Vancomycin bindet spezifisch das Lipid II, eine Vorstufe des Zellwandbestandteils Peptidoglycan der bakteriellen Zellwand. Durch Veränderung der Struktur des Lipid II kann Vancomycin nicht mehr binden, das entsprechende Bakterium ist dann resistent gegen Vancomycin. Durch eine Reihe von Experimenten konnte ausgeschlossen werden, dass Teixobactin ebenfalls ein Protein als Zielstruktur verwendet. Stattdessen bindet es an die Pyrophosphat-Zuckerstruktur, die sich auf verschiedenen Molekülen auf der Oberfläche diverser Bakterien finden lässt. Dieses Motiv ist stark konserviert, wodurch Teixobactin auf viele verschiedene Mikroorganismen wirken kann. Die Gefahr der Entwicklung einer Resistenz besteht natürlich trotzdem. Der Produzent von Teixobactin selbst ist Gram-negativ und ist so vor dem Wiedereintritt seines eigenen Antibiotikums geschützt. Das legt nahe, dass der Produzent keinen alternativen Aufbau seiner Zellwand besitzt, der von anderen Bakterien übernommen werden könnte um so Resistenzen zu bilden. Dazu benötigt es ein Antibiotika-modifizierendes Enzym. Diese Art von Enzymen sind für die weit verbreiteten ß-Lactam Antibiotika wie Penicillin bekannt. Sie sind allerdings noch nie für das seltene Vancomycin beobachtet worden. Vancomycin wurde 30 Jahre lang in der Klinik eingesetzt, bevor die ersten Resistenzen beobachtet wurden. Die Vancomycin-Resistenz stammt wahrscheinlich von seinem eigenen Produzenten. Die Autoren vermuten daher, dass es für Teixobactin deutlich länger dauern wird, bis überhaupt die ersten Resistenzen auftreten werden. Hoffentlich warten noch mehrere solcher Schätze in unseren Böden auf ihre Entdeckung!

Claudia Davenport

Claudia Davenport hat in Potsdam und Hannover Biochemie studiert und promoviert mittlerweile über Insulin-produziernende Surrogatzellen aus embryonalen Stammzellen zur Behandlung des Diabetes Typ 1. Wenn sie gerade mal nicht im Labor am Durchbruch arbeitet, der die Welt verändern wird, ist sie gerne im Grünen, radelt durch die Gegend oder geht Kaffee trinken.

3 Kommentare

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