Was verbindet Mensch und Oktopus?

Der Oktopus gilt als die Intelligenzbestie unter den Weichtieren. Ein Team um Nikolaus Rajewsky vom Berliner Max Delbrück Center konnte vor kurzem einen Meilenstein in der Evolution dieser rückgratlosen Kopffüßer zeigen: ihre Fähigkeit zur Erweiterung des microRNA (miRNA)-Genrepertoires im Nervensystem. Vergleichbare miRNA-Expansionen fanden sich bislang insbesondere bei Wirbeltieren. Eine molekularbiologische Reise in eine faszinierende Unterwasser-Welt.

Tintenfische sind bunte Träumer

Die meisten Weichtiere sind Meeresbewohner. Sie benötigen weder ein Rückgrat noch eine außergewöhnliche Intelligenz. Eine Ausnahme bilden die Tintenfische (Cephalopoda). Seit Jahren fasziniert die Forscher die Intelligenz und Anpassungsfähigkeit dieser räuberischen Kopffüßer.
So sind Tintenfische bekannt für ihre faszinierende Farbwechsel-Fähigkeit. Über ihr Gehirn steuern diese sogenannten Chromatophoren die Kontraktion kleiner Muskeln, die wiederum Millionen von Pigmentzellen zusammenziehen oder weiten. Wenn Oktopusse träumen, verändern sie ihre Farbe in ihren aktiven Schlafphasen. Brasilianische Forscher fanden 2021 heraus, dass dieses faszinierende Farbspektakel dem REM-Schlaf der Säugetiere ähneln soll. [1]

Auch Nikolaus Rajewsky (* 1968), Physiker, Systembiologe, Pianist und Direktor des Berliner Instituts für Medizinische Systembiologie des Max Delbrück Centers (MDC BIMSB), faszinieren Oktopusse seit Jahren.

2019 zeigte er seiner Arbeitsgruppe auf Klausurtagung in einem alten Haus irgendwo im Nirgendwo den Videoclip eines träumenden Tintenfisches. Dies sah auch Grygoriy Zolotarov, ein ukrainischer Wissenschaftler und Arzt, der gerade eine Woche in der Gruppe war. Zolatorov war sofort begeistert, einige der Geheimnisse dieser faszinierenden Meeresbewohner auf RNA-Ebene zu entschlüsseln. Ein neues Projekt war geboren.

Sind Oktopusse RNA-Künstler?

Im Gegensatz zu Säugetieren sind Oktopusse Meister darin, ihren genetischen Code (RNA) zu editieren. Damit können sie sich viel rascher als Säugetiere an die Veränderungen in ihrer jeweiligen Umwelt anpassen. Ist der Oktopus ein RNA-Künstler? Diese Frage stellte sich Nikolaus Rajewsky. Schließlich forscht der kreative Wissenschaftler seit etwa 20 Jahren an microRNA (miRNA).

Via Zoom aus Polen stellte Rajewsky Anfang November in einem Sneak Preview den Journalist*Innen der WPK [2] die Ergebnisse seiner Gruppe vor: “MicroRNAs are deeply linked to the emergence of the complex octopus brain” [MicroRNAs sind eng mit der Entstehung des komplexen Oktopus-Gehirns verbunden]. Dieses faszinierende Paper wurde mittlerweile im Fachjournal “Science Advances” veröffentlicht. [3]

Eigentlich scheinen unsere Gemeinsamkeiten mit diesen entfernten Verwandten im Meer eher eingeschränkt zu sein. Geht man in der Evolution zurück, war der letzte gemeinsame Vorfahre von Oktopus und Mensch eine recht einfältige Schnecke mit simplen Augenflecken. Später entwickelten sich Organismen mit und ohne Rückgrat. Während erstere, die Vertebraten, teils beachtliche komplexe Gehirne entwickelten, blieb dies bei den Invertebraten aus. Doch es gibt eine Ausnahme: die Kopffüßer (Cephalopoden).

Tintenfische sind Künstler der raschen Anpassung

2012 beschrieben Wissenschaftler einen faszinierenden Anpassungsmechanismus antarktischer Oktopusse an extreme Kälte. Die Tiere können ihre Ribonukleinsäure (RNA) an neun Stellen editieren, um so die Aminosäuresequenz des Kaliumkanals zu verändern. Eine Stelle namens I321V ist für die Anpassung an Kälte besonders wichtig. Durch die Veränderung wird die Schließgeschwindigkeit des Kaliumkanals mehr als verdoppelt, was einem arktischen Oktopus das Tragen von Handschuhen an seinen Tentakeln erspart. Bei den in den Tropen lebenden Verwandten ist dagegen die mRNA an bestimmten Stellen viel weniger editiert. [4]

2017 zeigte eine faszinierende Studie aus dem Labor der israelischen Forscher Joshua J.C. Rosenthal und Eli Eisenberg, dass Coeloide wie Oktopusse die Fähigkeit des RNA-Editings in beispiellosem Ausmaß verwenden. Dieses sogenannte A zu I-RNA-Editing in den Kalium-Kanälen von Nervenzellen ist dabei vermutlich früh in der Entwicklung der Tiere entstanden, denn es findet sich in Wirbellosen wie Tintenfischen ebenso wie in Säugetieren bis hin zum Menschen. [5]

RNA-Editing: Gene als Bausteine

Beim mRNA-Editing wird die Sequenz verändert, indem z.B. bestimmte Adenosin-Reste zu Inosin desaminiert werden. Letzteres wird in der Regel nicht in DNA oder RNA benutzt, kann aber vom Ribosom bei der Translation der mRNA erkannt und gelesen werden. Allerdings fungiert Inosin im genetischen Code nicht als Adenin, sondern als Guanin, womit sich der Informationsgehalt der DNA ändert. Katalysiert wird das A zu I-Editing von einer kleinen Familie von Enzymen, den Adenosin-Desaminasen.

Kraken nutzen das Editing der Kalium-Kanäle in den Nervenzellen für die Anpassung an die Wassertemperatur und damit ihres eigenen Körpers.
Auch Menschen regulieren und feintunen die Leitfähigkeiten und Feuerungsgeschwindigkeiten der Nervenfortsätze (Axone) über unterschiedliche Mischungsverhältnisse der durch das A zu I-Editing abgewandelten Ionenkanäle.

Wir kennen noch lange nicht alle Anwendungen und Einsätze des RNA-Editings. Sicher ist, dass RNA-Editing direkt oder indirekt an weiteren regulatorischen Prozessen beteiligt ist. Fehlt beispielsweise das A zu I-RNA-Editing durch Mutation des Enzyms, kann es zur Entstehung von Tumoren kommen, besonders im Gehirn, aber auch im Blut. [6]
Ein Teil dieser Erkrankungen wird durch das dann fehlende RNA-Editing in kleinen RNA-Schnipseln ausgelöst, den sogenannten Mikro-RNAs (miRNAs), welche die Entwicklung und Zellidentität regulieren. MiRNAs sind etwa 22 Nucleotide lang und werden aus größeren RNA-Molekülen herausgeschnitten. [7]

Rasche Protein-Vielfalt durch RNA-Editing

Das alte Dogma, dass ein Gen für ein Protein kodiert, ist schon längere Zeit hinfällig. So können Zellen beispielsweise durch alternatives Spleißen Teilabschnitte eines Gens unterschiedlich kombinieren und dadurch verschiedene Produkte auf Grundlage eines einzelnen Gens herstellen.
Doch es gibt noch einen weiteren Mechanismus, nämlich das RNA-Editing. Bestimmte Veränderungen der Boten-RNA führen dazu, dass ein Protein entsteht, das in dieser Form nicht in den Genen angelegt ist.
Dadurch sagt die Basensequenz eines Gens in der DNA die codierte Information nicht mehr direkt vorher. Pflanzen scheinen RNA-Editing zu nutzen, um mit Mutationen zu experimentieren, ohne dabei gleich das Erbgut ändern zu müssen, was eventuell fatal sein könnte.

Im Laufe der Evolution entstand eine Reihe verschiedener Strategien in vielen Organismen, um einzelne Bausteine in der RNA gezielt und kontrolliert zu verändern.

Oktopusse können durch RNA-Editing die von ihren Genen kodierten Informationen optimieren, ohne die Gene selbst zu verändern. Sie tun dies in weitaus größerem Umfang als jede bislang bekannte andere Tiergruppe.

Die faszinierende microRNA der Oktopusse

Auch Nikolaus Rajewsky beeindruckte diese Fähigkeit der Oktopusse, bestimmte Enzyme intensiv zu nutzen, die den Code der RNA verändern können.

Seit über 20 Jahren forscht der Wissenschaftler an microRNAs (miRNAs). Diese kleinen Genschnipsel zählen zu den nichtkodierenden Ribonukleinsäuren, die an Boten-RNA binden und damit die Herstellung von Proteinen beeinflussen. MiRNAs unterdrücken die Genexpression von spezifischen Zielproteinen posttranskriptionell, d.h. nach der Übersetzung der DNA in eine mRNA (Transkription). So können sie die Aktivität verschiedener Gene gleichzeitig regulieren.

Denn nur ein winziger Bruchteil der RNA kodiert für Proteine. Der größte Teil unseres Genoms kodiert Ribonukleinsäuren unbekannter Funktion. Es gibt also noch viel zu erforschen.

MicroRNAs sind wichtige Regulationselemente grundlegender biologischer Prozesse wie Entwicklung, Zelldifferenzierung, Apoptose und Proliferation und scheinen auch bei verschiedenen Krankheiten eine wichtige Rolle zu spielen.

Umweltfaktoren oder positive bzw. negative Erlebnisse können auch beim Menschen auf der epigenetischen Ebene wirken. Diese epigenetischen Mechanismen in den Zellen können sich im Laufe der Zeit ändern. Dadurch regulieren die Zellen, in welchem Maße Gene abgelesen und die gespeicherten Informationen in Proteine übersetzt werden.

MicroRNAs und das Gehirn

Seit ihrer Entdeckung im Jahre 1993 wurden eine Vielzahl von miRNAs und Bedeutungen dieser Genschnipsel für unzählige biologische Bedeutungen beschrieben. Etwa 70 Prozent der bekannten miRNAs finden sich im Gehirn. In keinem anderen Gewebe konnte bei Wirbeltieren bislang eine größere Vielfalt nachgewiesen werden. Im Gehirn steuern miRNAs als zentrale Schaltstelle die Aktivität wichtiger Gene, womit sie u.a. die Struktur und Funktion der Nervenzellen beeinflussen. Auf diese Art beeinflussen miRNAs unser Befinden oder Verhalten und damit zwei Bereiche, die bei psychischen Erkrankungen fehlreguliert sind.

MicroRNAs – wie ein Schutzschild?

Beim Menschen konnte eine Beteiligung von miRNAs zum Beispiel bei der Entstehung verschiedener psychiatrischer Erkrankungen nachgewiesen werden, darunter Schizophrenie, bipolare Störungen oder Depression. So konnten Forscher beispielsweise zeigen, dass ein spezielle miRNA (miR135), die im Gehirn und im Blut von depressiven Patienten im Vergleich zu Kontrollprobanden in geringerem Maße vorkommt, in Mäusen wie ein körpereigenes Antidepressivum wirkt. [8] MiRNAs sind also am ehesten wie ein Schutzschild zu verstehen, das uns die täglich auf uns einprasselnden Stressoren besser bewältigen lässt.

MiRNAs können etwa 30 Prozent der menschlichen Gene angreifen – etwa die Hälfte davon sind tumorassoziiert oder befinden sich an fragilen Stellen. Dies zeigt, dass miRNAs auf irgendeine Weise an der Tumorentwicklung und Chemotherapie-Resistenz beteiligt sind [9].

Ein wichtiger Mechanismus scheint die miRNA-regulierte Autophagie zu sein. MiRNAs werden durch verschiedene vorgeschaltete Faktoren reguliert. Bei vielen dieser äußerst komplexen Prozesse besteht noch großer Forschungsbedarf. Zukünftig könnte die Downregulierung von miRNAs dann vielleicht auch bei der Überwindung von Arzneimittelresistenzen, z.B. während einer Chemotherapie, eine wichtige Rolle spielen [10]

MiRNA: Was Mensch und Weichtier verbindet

Und MicroRNAs verbinden uns auch offensichtlich mit unseren ansonsten eher weiter entfernten Verwandten, den Oktopussen. Denn auch Oktopusse haben viele miRNAs.

Das internationale Team um Forschende des Max Delbrück Centers in Berlin und des Dartmouth College in den USA haben nun ihre faszinierenden Ergebnisse im Fachblatt “Science Advances” vorgestellt. Sie haben in neuronalen Geweben der klugen Cephalopoden (Kopffüßer) entdeckt, dass das miRNA-Repertoire der Oktopusse erheblich erweitert ist. 42 neue Genfamilien fanden die Forscher, die meisten davon fanden sich im Gehirn der Oktopusse. Da diese Gene währen der Cephalopoden-Evolution konserviert wurden, müssen sie für die Entwicklung der schlauen Tiere vorteilhaft sein, schließen die Wissenschaftler.

Diese Entwicklungen sind vergleichbar mit denen von Wirbeltieren. Nikolaus Rajewsky ist Senior-Autor der Studie. Der Leiter der Arbeitsgruppe “Systembiologie genregulatorischer Elemente” ist überzeugt: “Das verbindet uns also mit dem Oktopus!” Zugleich schließt er daraus, dass microRNAs eine vermutlich fundamentale Bedeutung für die Entwicklung komplexer Gehirne haben. Die Auster, die ebenfalls ein Weichtier ist, bekam seit dem letzten gemeinsamen Vorfahren mit den Oktopoden nur fünf neue microRNA-Familien dazu – der Oktopus 90″, so der Wissenschaftler. Aber Austern seien ja auch nicht berühmt für ihre Intelligenz.

Netzwerk und weitere Analysen geplant

Oktopoden sind evolutionär betrachtet besonders faszinierend im Reich der Wirbellosen. Sie haben sowohl ein zentrales Gehirn, als auch ein peripheres Nervensystem, das zum Teil autark handeln kann: Ein abgeschnittener Tentakel bleibt noch beweglich und berührungsempfindlich. Der gezielte Einsatz ihrer Arme als Werkzeuge könnte solch komplexe Gehirnfunktion erfordern. Außerdem sind die Tiere sehr neugierig, haben ein Gedächtnis und zeigen sogar Vorlieben für Lieblingsmenschen.

Nikolaus Rajewsky will nun mit anderen Oktopus-Forschenden ein europäisches Netzwerk gründen. Glücklicherweise nehme das Interesse an diesen faszinierenden Tieren weltweit zu. Auch für die Verhaltensforschung ist es spannend, eine Art zu untersuchen, deren Intelligenz sich unabhängig von unserer eigenen entwickelt hat. Doch gerade darin liegt auch die Herausforderung. Rajewsky meint, die Kollegen berichteten, dass Oktopusse leider rasch die Lust an den üblichen Verhaltensexperimenten der Menschen verlieren, die in der Regel über Belohnungen in Form von Snacks funktionieren. Hier müssen sich die Verhaltensforscher vermutlich noch etwas Intelligenteres einfallen lassen.

In Rajewskys Gruppe plant Erstautor Grygoriy Zolotarov ebenfalls schon die nächsten Experimente. Da noch nicht bekannt sei, in welchen Zelltypen genau die neuen microRNAs exprimiert werden, will das Team nun eine Technik anwenden, die in Rajewskys Labor entwickelt wurde: Die Zellen der Oktopusse sollen im Gewebe molekular aufgelöst sichtbar gemacht werden.

Geheimnisvolle Selbstmörder

Noch etwas ist ungewöhnlich bei Oktopussen. Trotz ihres hohen Entwicklungsstands und ihrer Intelligenz sterben sie sehr früh und dramatisch: Nach ihrer ersten Paarung legen die etwa zweijährigen Weibchen die Eier ab und hören auf zu fressen. Die mütterliche Energie reicht gerade noch für die Bewachung der Eier. Das Schlüpfen des Nachwuchses erleben die Mütter meist nicht mehr. Auch die männlichen Exemplare läuten mit der Fortpflanzung ihren Tod ein. Doch dieses Thema sparen wir uns lieber für ein anderes Mal.

Alle Jahre wieder…

Jetzt steht erst einmal Weihnachten vor der Tür – das Fest der Heiligen Familie und der Wintersonnenwende, das unter anderem auch auf dem Geburtstag des römischen Sonnengottes Sol basiert. Wir feiern Weihnachten, weil in unserer Welt trotz aller Mächte der (Selbst)zerstörung dennoch am Ende bislang noch immer Hoffnung, Liebe und Intelligenz gesiegt haben.

Frohe Feiertage und einen guten Start in ein gesundes, fried- und freudvolles Jahr 2023!

Quellen / weiterführende Literatur:

1. Medeiros SLS, Paiva MMM, Lopes PH, Blanco W, Lima FD, Oliveira JBC, Medeiros IG, Sequerra EB, de Souza S, Leite TS, Ribeiro S. Cyclic alternation of quiet and active sleep states in the octopus. iScience. 2021 Mar 25;24(4):102223. doi: 10.1016/j.isci.2021.102223.

2. WPK – Die Wissenschaftsjournalisten. Lich-Knight L, Kovacsics M, Schumacher K, Berg L, Osterath B, Burkert A, Lason KE, Sartori C, Heier M, Hennig K. Berichte der Recherchereise „Die Gesundheit der Nation“ in Berlin 2022, [wpk.org, online, abgerufen am 21.12.2022].

3. Zolotarov G, Fromm B, Legnini I, Ayoub S, Polese G, Maselli V, Chabot PJ, Vinther J, Styfhals R, Seuntjens E, Di Cosmo A, Peterson KJ, Rajewsky N. MicroRNAs are deeply linked to the emergence of the complex octopus brain. Sci Adv. 2022 Nov 25;8(47):eadd9938. doi: 10.1126/sciadv.add9938.

4. Garrett S, Rosenthal JJ. RNA editing underlies temperature adaptation in K+ channels from polar octopuses. Science. 2012 Feb 17;335(6070):848-51. doi: 10.1126/science.1212795.

5. Liscovitch-Brauer N, Alon S, Porath HT, Elstein B, Unger R, Ziv T, Admon A, Levanon EY, Rosenthal JJC, Eisenberg E. Trade-off between Transcriptome Plasticity and Genome Evolution in Cephalopods. Cell. 2017 Apr 6;169(2):191-202.e11. doi: 10.1016/j.cell.2017.03.025.

6. Gallo A, Galardi S. A-to-I RNA editing and cancer: from pathology to basic science. RNA Biol. 2008;5:135–139. doi: 10.4161/rna.5.3.6739.

7. Zehrmann, A., Verbitskiy, D., Härtel, B., Brehme, N., Takenaka, M., and Brennicke,A. (2012). RNA-Editing: Das Gen ist nicht alles. Naturw. Rundsch. 65, 281-287.

8. Issler O, Haramati S, Paul ED, Maeno H, Navon I, Zwang R, Gil S, Mayberg HS, Dunlop BW, Menke A, Awatramani R, Binder EB, Deneris ES, Lowry CA, Chen A. MicroRNA 135 is essential for chronic stress resiliency, antidepressant efficacy, and intact serotonergic activity. Neuron. 2014 Jul 16;83(2):344-360. doi: 10.1016/j.neuron.2014.05.042.

9. Bukowski K, Kciuk M, Kontek R. Mechanisms of Multidrug Resistance in Cancer Chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020 May 2;21(9):3233. doi: 10.3390/ijms21093233.

10. An X, Sarmiento C, Tan T, Zhu H. Regulation of multidrug resistance by microRNAs in anti-cancer therapy. Acta Pharm Sin B. 2017 Jan;7(1):38-51. doi: 10.1016/j.apsb.2016.09.002.