Krebs – der Preis, ein Säugetier zu sein

Die Plazenta (lat. Placenta „Kuchen“), auch Mutterkuchen genannt, ist neben den Milchdrüsen eine der Schlüsselinnovationen der Säugetiere. Für die Ausbildung der Plazenta werden Gene nach einem Muster ein- und ausgeschaltet, wie es in der Entwicklung später nie wieder geschieht. Es sei denn bei der Entstehung von Krebs.

Methylierung entscheidet über Aktivität

Forscher können den Aktivierungszustand von Genen anhand von auf der DNS vorhandenen Anhängseln, den sogenannten „Methylgruppen“, bestimmen. In der Regel ist ein Gen ausgeschaltet, wenn seine Startregion voll besetzt ist mit diesen Anhängseln. Fehlt die Methylierung dagegen, haben Eiweiße Zugang zur DNS und können das Gen aktivieren.

Eine Forschergruppe um den Stammzellbiologen Alexander Meissner vom Max-Planck-Institut in Berlin-Dahlem verglichen diese „epigenetischen“ Muster in verschiedenen Zelltypen. So sind beispielsweise in einer Blutzelle andere Gene aktiv als in einer Leberzelle. Als die Forscher schließlich die Aktivitätsmuster der Plazenta analysierten, staunten sie nicht schlecht: Das Muster ähnelte stark der Signatur von Krebszellen.

Die Plazenta (Mutterkuchen). Credit: Anna Fischer-Dückelmann: “Die Frau als Hausärztin” *

Gemeinsamkeiten von Plazenta- und Tumorzellen

In Plazentazellen fehlen die Methylanhängsel fast vollständig. Nur an wenigen Stellen finden sich mehr Methylgruppen als üblich, meist auf der Startsequenz einiger weniger Gene. Dieses Muster gibt es außer im extraembryonalen Gewebe nur in Tumorzellen.

Krebszelllen verhalten sich in vieler Hinsicht wie Plazentazellen. Auch Tumore müssen beispielsweise in fremdes Gewebe eindringen und das Immunsystem des Wirtes ausschalten. Die Evolution nahm diesen Preis offenbar in Kauf, denn Säugetiere entwickeln recht häufig Krebs.

Die Rolle der Epigenetik

Die Methylierungsprofile können auch erklären, warum Krebs nicht nur aufgrund von Strahlenbelastung oder Chemikalien entstehen kann, welche die Abfolge der Genbausteine verändern. So kann Krebs auch durch einen Umweltstimulus entstehen, der das Plazenta-Programm in Gang setzt – sei es durch ungesunde Lebensweise, Ernährung, Stress oder andere „weiche“ Umweltfaktoren.

Bis sich aus diesen Erkenntnissen auch ein diagnostischer und therapeutischer Nutzen ziehen lässt, wird noch viel Forschung nötig sein. Doch auch wenn bereits heute bestimmte Wachstumsfaktoren beispielsweise bei Lungenkrebspatienten blockiert werden können, die in dem Programm eine Rolle spielen, wird es wohl auch in Zukunft leichter bleiben, durch eine gesunde Lebensweise mit Verzicht auf Nikotin und Verzehr von in Übermaßen ungesunden Lebensmitteln (nicht zu viel von Mutters Kuchen, s.u.) keine schlafenden Hunde wie das Plazenta-(„Kuchen“-Krebs)-Programm zu wecken.

"Mutters Kuchen"
“Mutters Kuchen” (man beachte die Größe ;)). Credit: Karin Schumacher

Quellen / weiterführende Literatur:

Zachary D. Smith, Jiantao Shi, Hongcang Gu, Julie Donaghey, Kendell Clement, Davide Cacchiarelli, Andreas Gnirke, Franziska Michor & Alexander Meissner: Epigenetic restriction of extraembryonic lineages mirrors the somatic transition to cancer. Nature volume 549, pages 543–547 (28 September 2017) doi:10.1038/nature23891

* Anna Fischer-Dückelmann: Die Frau als Hausärztin. Mit 485 Original-Illustrationen, 38 Tafeln und Kunstbeilagen in feinstem Farbendruck, dem Porträt der Verfasserin und einem Modell-Album: Mann und Weib. Süddeutsches Verlags-Institut, Stuttgart 1911. Download hier möglich.
Übrigens war das Werk dieser beeindruckenden Ärztin ein Bestseller, der bis 1985 immer wieder neu aufgelegt wurde – doch das ist eine andere Geschichte.

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Dr. Karin Schumacher bloggte zunächst als Trota von Berlin seit 2010 bei den SciLogs. Nach dem Studium der Humanmedizin in Deutschland und Spanien promovierte sie neurowissenschaftlich und forschte immunologisch in einigen bekannten Forschungsinstituten, bevor sie in Europas größter Universitätsfrauenklinik eine Facharztausbildung in Frauenheilkunde und Geburtshilfe abschloss. Hierbei wuchs das Interesse an neuen Wegen in der Medizin zu Prävention und Heilung von Krankheiten durch eine gesunde Lebensweise dank mehr Achtsamkeit für sich und seine Umwelt, Respekt und Selbstverantwortung. Die Kosmopolitin ist leidenschaftliche Bergsportlerin und Violinistin und wenn sie nicht gerade fotografiert, schreibt oder liest, dann lernt sie eine neue Sprache. Auf Twitter ist sie übrigens als @med_and_more unterwegs.

6 Kommentare

  1. Ja, Krebs ohne Genmutationen scheint heute nicht mehr ausgeschlossen und wäre ein eigentlicher Paradigmawechsel wie etwa die Diskussion auf ResearchGate zeigt, wo man, nach ersten Kommentaren, die nicht daran glauben können, dass es Krebs ohne Mutationen gäbe, unter Does it exist ADVANCED STAGE cancers without identified genomic mutations? liest (übersetzt von DeepL): Gabor Janos Szebeni: Chronische Entzündungen oder die entzündliche Mikroumgebung können auf unterschiedliche Weise zu Krebs führen.
    Ein erhöhter Gehalt an bestimmten Zytokinen wie z.B. IL-1b und dessen Polymorphismus (bei Helicobacter pylori-Infektion) kann mit der Expansion myeloischer Suppressorzellen und der Entstehung von Magenkrebs einhergehen. (DOI 10.1016/j.ccr.2008.10.011)
    Veränderungen in der miRNA-Expression unter entzündlichen Bedingungen können die Tumorentstehung unterstützen, da z.B. Mir155 die Mismatch-Reparatur hemmt (www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1101795108).
    Reduzierte Durchblutung (z.B. im Hoden, Varikozele) verursacht Hypoxie, Hypoxie ist nicht nur die Folge, sondern kann auch eine Ursache der Krebsentstehung sein, da stabilisiertes HIF1a den epithelial-mesenchymalen Übergang (Proliferation, Überleben) vermitteln kann (DOI:10.1371/journal.pone.0129603).
    Es gibt noch einige andere Beispiele, die Entzündung und Krebs verbinden. In diesem Zusammenhang können genetische Mutationen durch Entzündungsmediatoren z.B. ROS, ROI, RNS auch…Chronische Entzündungen können zu Genominstabilitäten führen (doi: 10.1093/carcin/bgp127).
    Was Ihre Frage betrifft, so ist es meiner Meinung nach möglich, Krebs unter chronisch entzündlichen Bedingungen zu entwickeln, ohne vorhergehende Mutationen des Fahrers, aber wenn Krebs festgestellt wird, werden sich Mutationen ansammeln.

    Wie der Wikipedia-Eintrag Cancer epigenetics zeigt, gilt aber in jedem Fall, dass das Gen-Aktivitätsmuster in Krebsgewebe ein völlig anderes ist als in gesundem Gewebe und dass epigenetische Änderungen, also Methylierungen/Demethylierungen von DNA-Abschnitten dabei eine wichtige Rolle spielen. Dort liest man (übersetzt von DeepL): Die Manipulation epigenetischer Veränderungen ist für die Krebsvorsorge, -erkennung und -therapie vielversprechend[5][6]. Bei verschiedenen Krebsarten können verschiedene epigenetische Mechanismen gestört werden, wie die Stillegung von Tumorsuppressorgenen und die Aktivierung von Onkogenen durch veränderte CpG-Inselmethylierungsmuster, Histonmodifikationen und Dysregulation von DNA-bindenden Proteinen. Mehrere Medikamente mit epigenetischer Wirkung werden heute bei mehreren dieser Krankheiten eingesetzt.

    Allerdings kommt der Wikipedia-Artikel zum Schluss, dass epigenetische Veränderungen der DNA meist sekundär auftreten und primär in der Regel DNA-Mutationen vorliegen, bevor Krebs ausbricht. Eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung scheinen Defekte in den DNA-Reperaturmechanismen zu spielen und dabei scheinen epigenetische Veränderungen (Methylierungen/Demythylierungen) der Reparaturgene eine wichtige Rolle zu spielen. Jedenfalls scheinen bei Kolorektalkrebs die Reparaturgene MGMT und ERCC1 sehr häufig abgeschaltet oder weniger aktiv als normal und das aufgrund von Methylierungen.

  2. D.h. Krebs gibt es nur bei Säugetieren?
    Das wäre mir neu, zumindest bei Vögeln und Fischen kennte man diese Erkrankungen doch auch. Eine Leukemie ähnliche Erkrankung soll es auch bei Muscheln geben …

  3. Vielen Dank für die Kommentare und wertvollen Anmerkungen zu diesem komplexen und spannenden Thema. Wenn die zelluläre “Müllabfuhr” nicht mehr richtig funktioniert, d.h. die kaputten oder falschen Zellen nicht mehr vollständig abgebaut werden, können sie sich, sofern das Milieu passt, im Körper eventuell zu Krebs entwickeln. Im Rahmen der großen Fragen hatten wie auf ZEIT Online zum Thema “Unsterblichkeit” ja auch über die Zellalterung, Autophagie und Apoptose diskutiert und auch hier gebloggt.
    @Sishi: Das ist eine gute Frage. Natürlich werden auch andere Arten von Krebs befallen, doch nur Säugetiere haben eine Plazenta und die damit verbunden Risiken in ihrem Erbgut. Auch bei den verschiedenen Säugetieren variiert das Krebsrisiko übrigens zum Teil erheblich. So bekommen Elefanten beispielsweise trotz ihrer Größe weitaus seltener Krebs als Menschen. Sie besitzen 40 Genkopien für das Protein p53, das als einer der zentralen Tumorsuppressoren gilt (Abegglen et al.: JAMA. 2015;314(17):1850-1860. doi:10.1001/jama.2015.13134). Menschen haben nur zwei Genkopien für p53, fehlt eine davon oder liegt eine Mutation vor, steigt die Krebswahrscheinlichkeit erheblich. In über 50% menschlicher Tumore ist p53 mutiert – es ist damit die häufigste Veränderung im Krebs bei Menschen.

  4. “Natürlich werden auch andere Arten von Krebs befallen, doch nur Säugetiere haben eine Plazenta…” “So bekommen Elefanten beispielsweise trotz ihrer Größe weitaus seltener Krebs als Menschen.”
    Sorry, aber diese Sätze widersprechen die These vom Untertitel “Krebs – der Preis, ein Säugetier zu sein.” Aus den Fakten des Artikels geht hervor, dass Plazenta- und Krebszellen gemeinsame epigenetische Merkmale besitzen. Das ist interessant. Daraus abzuleiten, dass die Plazenta Säugetiere mit “Risiken in ihrem Erbgut” verbindet, ist nicht logisch. Ein kausaler Zusammenhang “Plazenta, also Krebs” ist nicht ersichtlich.

  5. You’re right, thanks for mentioning it. Of course, not only mammals are affected by cancer, but here it’s the placental mechanism that is interesting and unique.

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