Spiel der Krebszellen – Ein Kampf um Leben und Tod

Wie konnten zwei Forscher mit einem Schlag die Medizin revolutionieren? Und was haben Krebszellen mit Game of Thrones zu tun? Ihr wollt endlich mal eine einfach verständliche Erklärung worum es beim Medizinnobelpreis 2018 geht?

Schnappt euch eine Tasse Tee, bringt ein bisschen Zeit mit und macht es euch in der warmen Decke eingekuschelt auf dem Sofa gemütlich. Denn jetzt nehme ich euch mit auf eine spannende Reise in den menschlichen Körper. Taucht ein in die faszinierende Welt unseres tagtäglichen Kampfes gegen monströse Versionen unserer selbst. Aber lasst euch gesagt sein: das ist nichts für schwache Nerven.

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Gnadenlose Gegner

Unser Körper ist ein Schlachtfeld. Jeden Tag werden auf und in ihm Millionen kleinster Kämpfe um Leben und Tod ausgetragen. Sozusagen ein Battle der Mikrogiganten. Von den meisten bekommen wir glücklicherweise nichts mit. Und das ist auch gut so, denn es ist Zeichen dafür, dass unser Körper als glorreicher Sieger hervorgeht. Andersherum bemerken wir recht schnell, wenn er nicht mehr in der Lage ist gegen den Feind anzukämpfen. Menschen mit Immunschwäche wie HIV können schon an einer banalen Erkältung sterben. Und das Leben auf der Erde gleicht einem Sprung ins Haifischbecken: überall lauern Trauben aus Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten auf den einen Moment der Schwäche, um zuzuschlagen. Geht es nach ihnen ist unser Körper nichts anderes als ein warmes, schönes Plätzchen, um es sich dort richtig gemütlich zu machen. „Wir sind gekommen, um zu bleiben. Wir gehen nicht mehr weg.“, würden sie uns hinterlistig zurufen, hätten sie schon einmal etwas von einer Band namens „Wir sind Helden“ gehört. Unser Körper würde sich daraufhin mit charmantem Grinsen und dem Schlachtruf „Hol den Vorschlaghammer…“ ins Kampfgetümmel stürzen.

Doch es gibt noch eine weitere Gefahr, die sich ganz still und heimlich jeden Moment anbahnen kann. Und es ist fast ein wenig schockierend es zu sagen aber: sie geht von uns selbst aus. Genauer gesagt von jeder stinknormalen Körperzelle. Ähnlich wie ein Baum im Herbst seine Blätter abwirft, verliert auch unser Körper ständig alte, tote Zellen und zwar in einer Menge, die jedes Jahr ungefähr unserem Körpergewicht entspricht. Diese Zellen müssen natürlich ersetzt werden und das geschieht durch Zellteilung. Jede Sekunde teilen sich unglaubliche 30 Millionen Zellen. Und wie im echten Leben üblich klappt dabei nicht immer alles reibungslos. Mal läuft die Kopie der Erbinformation nicht richtig ab, ein andermal wird eine wichtige Zellorganelle vergessen. Zum Glück gibt es da kleine Wächter, die ganz genau aufpassen und notfalls Reparaturroboter herbeirufen können, um die Sache wieder geradezubiegen. Aber auch die haben ihre Grenzen. In ganz seltenen Fällen übersehen sie eine durch sogenannte Mutation veränderte Stelle in unseren Genen. Und obwohl es meistens keine Auswirkungen hat, kommt es dabei manchmal zu Veränderungen, die unser ganzes Leben betreffen.

Wie ein außer Rand und Band geratenes Kleinkind will die Zelle plötzlich nicht mehr auf Regeln hören. Sie schreit uns an, wirft sich auf den Boden und missachtet wichtige Signale. Trotzig schiebt sie die Unterlippe vor und folgt von nun an ihrem eigenen Weg, indem sie sich unkontrolliert schnell teilt. Es entsteht Krebs. Die Körperzelle versteht natürlich nicht, dass sie damit ihren Eltern und letztlich auch sich selbst schadet. Sie hat großen Spaß am Teilen und möchte sich überall hin ausbreiten. Leidtragender ist unser Körper, der nun besonders großes Geschütz auffahren muss, um am Leben zu bleiben. Er setzt einen Notruf ab: Bitte helfen, hier stimmt was nicht. Und meistens hören wir auf ihn und holen ihm Kampf-Unterstützung von erfahrenen Einsatztruppen in weißen Kitteln – unseren Ärzten.

Ein unfairer Kampf

Vor nicht allzu langer Zeit gab es gerade einmal drei Therapiesäulen, die unsere Waffen im Kampf gegen den Krebs darstellten. Die chirurgische Entfernung von wuchernden Geschwüren existiert bereits seit tausenden von Jahren. Schon in der Steinzeit verwendeten Neandertaler selbstgebastelte Werkzeuge aus Steinen und Pflanzenfasern, um notleidenden Verwandten damit auf die Pelle zu rücken. 1896 verhalf Wilhelm Conrad Röntgen der Strahlentherapie zu weltweitem Erfolg. Und vor 75 Jahren entdeckten zwei amerikanische Pharmakologen, dass sich Senfgas nicht nur als Giftstoff für chemische Kriegswaffen einsetzen lässt, sondern auch Tumoren schrumpft. Die Grundlage der modernen Chemotherapie war geboren. Mit Skalpell, Bestrahlung und tödlichsten Giftstoffen versuchte man bislang den wild gewordenen Tumorzellen auf den Leib zu rücken. Und obwohl diese Techniken echte Wunder bewirken, funktionieren sie bei etwa der Hälfte aller krebskranken Patienten nicht. In Deutschland sterben jedes Jahr alleine 223.000 Menschen an Krebs, der nicht geheilt werden konnte.

Der Kampf – das muss man zu unserer Verteidigung sagen – war nie fair. Wir schmeißen einfachste Medikamente auf kreative, mutierende Versionen unserer eigenen Zellen in der Erwartung die „bösen“ abzutöten und die „gesunden“ zu verschonen. Das gleicht mehr einem Flächenbombardement als einem hochpräzisen Einsatzkommando. Dabei raubt uns der Prozess selbst die letzten Lebenskräfte. Übelkeit, Haarausfall und Schwäche sind nur die harmlosesten Folgen dieses Unterfangens. Wir versuchen schon seit geraumer Zeit als David gegen Goliath zu kämpfen mit ziemlich armseligen Waffen zur Verteidigung. Die Tumorzellen würden uns auslachen, wenn sie könnten. Unbeeindruckt stolzieren sie oft weiter herum und haben nur ein heimtückisches Grinsen für uns übrig: Sie kennen nämlich alle Wege und Möglichkeiten, um uns immer einen Schritt voraus zu sein. Sobald wir mit einer neuen ultimativen Keule zuschlagen wollen, gibt es ruckzuck welche, die sich schon etwas ausgedacht haben ihr zu entwischen.

Revolution der Krebsmedizin

Bis zu dem Zeitpunkt, an dem James P. Allison und Tasuku Honjo die Bühne der Forschungswelt betraten – und in das Spiel einstiegen. James Allison, der ein wenig wie die knuffige, zerstreute Version von Albert Einstein aussieht ist nicht nur ein begnadeter Wissenschaftler, sondern auch Vollblutmusiker. Der Texaner wollte eigentlich Arzt werden. Doch als ihm klar wurde, dass er sich als Mediziner keine Fehler erlauben darf, entschied er sich lieber für ein Biologiestudium. Als Wissenschaftler ist es „Teil des Jobs Fehler zu machen und Hypothesen immer wieder zu testen“, sagte er einmal in einem Interview. Zusammen mit dem japanischen Kollegen Honjo von der Universität Kyoto revolutionierte er die moderne Krebsmedizin. In der Onkologie konnte man bislang etwa alle 50 Jahre mit einer Entdeckung oder tiefgreifenden Erkenntnis rechnen, die uns eine ganze Ecke weiterbringen und in die bisherige Behandlung miteinfließen würde.

Die Krebsimmuntherapie hingegen, die Allison und Honjo erforscht haben, hat quasi über Nacht einen Generationensprung gemacht und uns in das nächste Zeitalter eines komplett neuen Therapieansatzes katapultiert. Kein Wunder, dass die Entdeckung den zwei Wissenschaftlern den diesjährigen Nobelpreis für Medizin einbrachte. Das Nobelkomitee lobte ihren Durchbruch als „einen Meilenstein im Kampf gegen den Krebs, der die Krebsbehandlung revolutioniert und die Art und Weise wie wir ihn therapieren grundlegend verändert hat“. Dabei stand das Gelingen ihrer Arbeit lange Zeit in den Sternen, denn die Erforschung des Immunsystems ist wie die Erklimmung eines großen, steilen Berges, an dessen Spitze wir noch lange nicht angelangt sind: Anstrengend, unvorhersehbar, aber dennoch die Mühe wert.

Ein alter Freund: das Immunsystem

Unser Immunsystem ist ganz schön alt. Es hat sich über 500 Millionen Jahre hinweg zu einer akkuraten und hochwirksamen, natürlichen Waffe gegen Krankheiten entwickelt. Diese hochkomplexe Abwehranlage hat eine scheinbar einfache Mission: alles aufzuspüren und zu zerstören, was nicht in unseren Körper gehört. Hunderttausende Zellen gehen den ganzen Tag auf Patrouille, um fremde Eindringlinge, infizierte, defekte oder mutierte Körperzellen aufzustöbern und unschädlich zu machen. 500 Millionen Jahre sind eine ziemlich lange Zeit, in der die Evolution viel perfektionieren konnte. Das wirft natürlich die Frage auf warum das Immunsystem nicht einfach den Krebs bekämpfen kann, so wie es auch einer schlichten Erkältung Herr wird.

Im Grunde ist unser Immunsystem sehr gut in der Lage Krebszellen von normalen Körperzellen zu unterscheiden und gezielt zu zerstören. Entartete Zellen schicken sogar in selbstmörderischer Absicht Notrufsignale an unsere Körperabwehr. Sobald ihnen etwas komisch vorkommt heißt es da: bitte mal nachsehen. Sofort stürmt dann ein Polizeikommando aus weißen Blutkörperchen zum Einsatzort, um die fraglichen defekten Zellen zu überprüfen. Ist alles in Ordnung, ziehen sie wieder ab. Bemerken sie aber, dass die Zelle nicht mehr auf normale Wachstumssignale reagiert und außer Kontrolle geraten ist, wird der wildgewordene Ausreißer kurzerhand zerstört. Unsere persönliche Schutztruppe schickt hungrige, aufgeblasene Pac-Man-Zellen zum Ort des Geschehens, damit sie dort Frühjahrsputz machen und die kaputten Zellen beseitigen. Sicher ist sicher. Doch warum bekommen wir trotzdem Krebs?

Reagiert eine Zelle nicht mehr auf normale Wachstumssignale wird sie normalerweise von unserem Immunsystem beseitigt. Credit: Marlene Heckl

Lange Zeit blieb das ein großes ungelöstes Rätsel. Viele Wissenschaftler suchten Jahrzehnte nach dem einen Puzzlestück zum großen Bild, das unser Verständnis des Immunsystems vervollständigt. Die körperliche Alarmanlage war noch vor gut 50 Jahren ein großes Mysterium. Da sitzt irgendwo in den Weiten unseres menschlichen Körpers ein ziemlich unerforschtes Tiefseeökosystem, von dem wir absolut nichts wussten, außer, dass es existiert. Und Allison war verrückt genug, um sich auf die Suche nach der Nadel im Heuhaufen zu begeben: Er wollte den einen Faktor finden, der das Immunsystem daran hindert Krebszellen zu erkennen und anzugreifen. Niemand konnte allerdings sagen, ob es einen solchen Faktor tatsächlich gibt. Für die fast zehn Millionen Patienten, die jedes Jahr mit der Diagnose Krebs konfrontiert werden, war das eine Frage, bei der es buchstäblich um Leben und Tod ging. Wissenschaftler irrten lange im Dunkeln und viele gaben unterwegs enttäuscht auf, um sich erfolgversprechenderen Themengebieten zuzuwenden. Bis schließlich der harmonikaspielende Texaner James Allison rein zufällig auf das Puzzleteil stieß, das die Krebsmedizin revolutionieren sollte.

Faszination Immunabwehr

Allison musste sich schon früh mit dem Krebs auseinandersetzen. Er war noch ein kleiner Junge als seine Mutter an der Erkrankung starb und erst vor wenigen Jahren verlor er auch seinen Bruder an den eiskalten Gegner. Als Kind wusste Allison nicht was Krebs war, nur, dass er einem geliebte Menschen nimmt. Doch je älter er wurde, desto mehr spielte er in seinen Gedanken mit der Frage warum man bislang so wenig effektiv gegen ihn vorgehen kann. Allison war schon immer ein wissbegieriger Mensch. Er hatte so seine Probleme mit dem Auswendiglernen, aber wenn er selbst Dinge erforschen konnte spornte ihn das an. So ist es auch nicht verwunderlich, dass er in einem Labor des MD Anderson Cancer Centers in Texas landete, um die Entstehung von Krebs zu erforschen. Doch Allison kam bald vom Weg ab und begeisterte sich mehr und mehr für die Immunabwehr unseres Körpers. „Immunologie war einfach ein kaum verstandenes Gebiet. Ich meine jeder wusste, dass wir ein Immunsystem haben, schließlich gab es Impfstoffe. Aber niemand wusste im Detail Bescheid.“

Das menschliche Immunsystem ist unglaublich komplex. Und auch, wenn wir inzwischen weiter sind als noch vor 50 Jahren, ist es immer noch eines der unbekanntesten und gleichzeitig faszinierendsten Meisterwerke der Natur. Was wir wissen ist, dass es grundsätzlich verschiedene Wege gibt, auf denen es arbeiten kann. Das angeborene Immunsystem gehört, wie der Name schon sagt, seit der Geburt zu unserer Grundausstattung. Es ist eine der ältesten Körperfunktionen überhaupt (schon einfache Regenwürmer arbeiten damit) und unveränderbar in unserer DNA eingeschrieben. Die angeborene Immunantwort allein ist schon wirksam genug, um den Großteil der Infektionen zuverlässig abzuwehren. Und wir machen jeden Tag von unserem Schutzschild gegen Viren und Bakterien Gebrauch. Die altehrwürdigen Polizeibeamten des angeborenen Abwehrsystems sind relativ unkomplizierte und geradlinige Typen. Schon beim Blick durchs Mikroskop kann man sie gemütlich in unserem Blut patrouillieren sehen.

Patrouille im Blut

Es ist ein buntes Durcheinander: Man findet amöbenhafte Zellen, die sich durch kleinste Zellritzen hindurchquetschen können und standhaft nach bösen Eindringlingen Ausschau halten. Ein Ecke weiter tuckern bäumchenartig verzweigte, schlaue dendritische Zellen herum. Sie ziehen dort ihre Runde Richtung Hautoberfläche, um böse Fremde gefangen zu nehmen und dem Hauptkommissar vorzuführen. Und durch die Blutgefäßstraßen ziehen knubbelige, verfressene Makrophagen, die wie ein Staubsauger allen Dreck beseitigen. Ihre Leibspeise sind abgestorbene Zellen, die bereits im wohlverdienten Ruhestand sind und ihr Verfallsdatum überschritten haben. Netterweise zerstören sie sich durch den Prozess der Apoptose (vom griechischen: abfallen) selbst, um neuen, frischen Tochterzellen Platz zu machen.

In unserem Blut patrouillieren ständig Zellen unseres angeborenen Immunsystems. Credit: Marlene Heckl

Makrophagen essen aber auch böse Eindringlinge. Mithilfe ihrer Rezeptoren können sie übliche Schädlinge wie einfache Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten erkennen und verschlingen. Sie wären allerdings ziemlich beleidigt nur als Müllmänner des Körpers betrachtet zu werden, denn die großen Knubbelzellen haben noch viel mehr drauf. Sie kämpfen sozusagen an vorderster Front und können den restlichen Immunzellen ständig Updates über den Verlauf liefern. Dazu tragen sie Stückchen von unbekannten Erregern (sogenannte Antigene) zu den Lymphknoten, um ihnen auf dem Suchplakat zu zeigen wie der zu bekämpfende Feind aussieht. Diese können dann gezielt andere Immunzellen trainieren und am Ende eine ganze Armee von Polizeiklonen zur Verbrecherjagd losschicken.

Diese Polizeiklone sind Teil des spezifischen Immunsystems, das wir erst im Laufe unseres Lebens erwerben und mit dem Eindringlinge viel gezielter bekämpft werden können. Hauptsächlich besteht es aus weißen Blutkörperchen, die in unterschiedlichsten Formen für Ordnung in unserem Körper sorgen. Die T-Zellen kennt man erst seit wenigen Jahren. Noch zu Allisons Zeiten meinte einer seiner Professoren sie wären zu seltsam, um wirklich zu existieren. Er lag damit nur halb daneben, denn tatsächlich sind die kleinen Polizeikommandos ziemlich schräg, „aber auf eine gute Weise“, wie Allison gerne betont. Denn sie können kranke Zellen erkennen, die von Erregern befallen oder außer Kontrolle geraten sind. Wie genau sie das machen war allerdings lange Zeit ein rätselhaftes Mysterium.

Spezifische Waffen unseres Körpers

Allison fand schließlich heraus, dass sie einen einzigartigen Rezeptor aus Proteinen an ihrer Oberfläche besitzen (den T-Zellrezeptor) mit dem sie die Zellen – wissenschaftlich nicht ganz korrekt ausgedrückt – abtasten. Sie führen sozusagen einen Body-Check durch auf der Suche nach verbotenen Gegenständen. Statt nach Pistole oder Messer Ausschau zu halten suchen sie allerdings nach einem charakteristischen Fingerabdruck, der sich aus der chemischen Anordnung von oberflächlich aus den Zellen herausragenden Eiweißen ergibt (dem Antigen). Haben sie den passenden gefunden, klickt der Rezeptor wie ein Schlüssel ins Schloss und der Feind ist ertappt.

Die sogenannten T-Killerzellen sind dabei wahre Auftragsmörder. Auf Befehl ihrer Auftraggeber, den T-Helferzellen, machen sie kurzen Prozess und zerstören die defekten Zellen. Ohne richterliche Anhörung werden die Bösen damit aus dem Verkehr gezogen, noch bevor sie Unheil anrichten können. Selbstverständlich werden die T-Zellen nicht einfach in freier Wildbahn auf Körperzellen losgelassen. Zuvor müssen alle die Polizeischule durchlaufen. Die Ausbildung findet im Thymus statt; einem Organ, das den wenigsten etwas sagt. Es besteht aus zwei schmetterlingsförmigen Lappen und sitzt knapp oberhalb des Herzens hinter dem Brustbein. Hier werden die T-Zellen seit frühester Kindheit trainiert, bevor sie durch Blut und Lymphbahnen patrouillieren dürfen. Treffen sie unterwegs auf eine dendritische Zelle oder einen Makrophagen, die ihnen stolz die Festnahme eines fremden Gefangenen präsentieren, wissen sie sofort was zu tun ist: spezielle Einsatzteams müssen aufgestellt werden.

Die Skrupellosesten unter ihnen werden dem Killerteam zugeordnet, dessen einzige Aufgabe die Eliminierung von kranken und infizierten Zellen ist. Dafür müssen sie besonders hart im Nehmen sein, denn das heißt von Angesicht zu Angesicht mittels chemischen Signalen die Anweisung zum Selbstmord zu geben. Andere wiederum laufen beim Helferteam mit, um T-Killerzellen und B-Zellen, die Antikörper zur Abwehr produzieren, motivierend anzutreiben. Wer Organisationstalent hat, wird dem T-Suppressorzellen-Team angegliedert. Es sorgt dafür, dass die Immunreaktion nicht aus dem Ruder läuft und sich keiner im Killerkommando übernimmt. Und die Nerds dürfen zu den T-Gedächtniszellen dazustoßen, die sich den Eindringling und Kommandobefehle gezielt merken, damit es beim nächsten Mal schneller geht.

Auf der Jagd nach dem Startsignal

James Allison wusste schon früh: Wer den T-Zellrezeptor versteht, kontrolliert die Tötungsmaschinerie unseres Immunsystems. Kann man ihn manipulieren, könnte das unglaubliche neue Wege für die Therapie von Krankheiten eröffnen – auch für die Behandlung von Krebs. Die große Preisfrage aber war: Wie beginnt die Abwehrreaktion? Der Schlüssel zum Schloss war zwar mit dem T-Zell-Rezeptor gefunden, nicht aber das Startsignal. Im Auto muss man nicht nur die Zündung drücken, sondern auch das Gaspedal durchtreten, um loszufahren. Ähnlich benötigen auch die T-Zellen das Kommando „Los“, um wie ein wildgewordener Rottweiler Jagd auf veränderte Körperzellen zu machen.

T-Killerzellen benötigen ein Startsignal, bevor sie veränderte Körperzellen zerstören können. Credit: Marlene Heckl

Wo aber war das Aktivierungssignal? Allison und sein Team fanden es in einem kleinen Molekül auf der Oberfläche von T-Zellen und gaben ihm dem Namen CD28. Dockt die T-Zelle mit ihrem Rezeptor an eine defekte Körperzelle an und wird gleichzeitig über das CD28 stimuliert, fährt das Abwehrsystem hoch. Doch die Immunantwort wäre nicht eines der größten Rätsel überhaupt, wenn die ganze Sache nicht einen Haken hätte. Denn sobald die Forscher ihre Theorie aus dem Reagenzglas an Mäusen überprüfen wollten, blieb die erwartete Immunreaktion aus polizeilicher Kontrolle und Killerkommandos aus. So als ob jemand bewusst auf die Bremse drückt, während man losfahren will oder der Jagdhund vor freudiger Erwartung wedelnd, die Lefzen kräuselnd und speicheltriefend, losstarten will, aber immer noch an der Leine hängt.

Krebszellen kann man sich ein wenig vorstellen wie die White Walkers aus der beliebten Fantasy-Serie Game of Thrones. Zwar können die Tumorzellen keine Toten wiederbeleben wie die Weißen Wanderer, doch auch sie übernehmen voller Hinterlist die Kontrolle über normale Zellkörper und verleihen ihnen Superkräfte. Krebszellen sind – wenn die Umweltbedingungen mitspielen – quasi unsterblich. Sie teilen sich immer und immer weiter solange genügend Nahrung und eine optimale Behausung vorhanden ist. Und ähnlich wie die White Walkers können sie sich wie ein Lauffeuer vermehren und bald auf eine überlegene Anzahl anwachsen. Da haben Jon Snow und seine Brüder von der Nachtwache alias unser Immunsystem ziemlich schlechte Karten. Genau wie die gefürchteten weißen Wanderer versuchen ihre Feinde zu vernichten oder auf ihre Seite zu ziehen, um die Mauer der Nights Watch zu überwinden, versuchen auch die Tumorzellen ihre Gegner auf raffinierte Weise auszubremsen.

Die Bremse des Immunsystems

Sie nutzen dazu eine Art natürliche Bremse des Immunsystems, die in das komplexe Gleichgewicht aus T-Zell-Aktivierung und Zerstörung von veränderten Zellen eingreift. Diese Bremse namens CTLA-4 (für cytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein Nummer 4) fährt das Immunsystem runter und hält es sozusagen an der kurzen Leine. Schließlich will man nicht, dass es volle Pulle aufdreht, wenn das überhaupt nicht vonnöten ist. Es ist Teil eines weit gesponnenen Sicherheitsnetzes, um zu verhindern, dass unser Immunsystem – nachdem es einmal Blut geleckt hat – überschnappt und gesunde Zellen angreift. Der Körper fragt die T-Zellen: Seid ihr euch wirklich sicher? bevor sie zu Tötungsmaschinen werden und andere Körperzellen in den Selbstmord zwingen. Mit CTLA-4 als Maulkorb vor dem Mund spüren die T-Zell-Killerkomandos zwar mittels T-Zellrezeptor veränderte Zellen auf und werden über das CD28 aktiviert, doch im nächsten Schritt passiert: Nichts.

Wieder waren es Allison und sein Team, die die Bedeutung des CTLA-4-Proteins auf der Oberfläche von T-Zellen erkannten: Es war der nervtötende Beifahrer, der einem voll auf die Bremsen steigt, sobald man den Zündschlüssel gedreht hat und aufs Gaspedal steigt. Oder um es präziser auszudrücken: Wird CTLA-4 genügend stark stimuliert, schaltet sich die Immunabwehr ab, unabhängig davon wie sehr die T-Zelle durch Antigene veränderter Zellen getriggert wird. Diese Entdeckung veränderte grundlegend unser Verständnis davon wie Immunität funktioniert – oder manchmal eben auch nicht. Sie hat uns einen Trumpf in die Hände gespielt, um das Blatt im Kampf gegen den Krebs zu wenden.

Tumorzellen könnten es in Sachen Hinterlist und Boshaftigkeit voll und ganz mit den fiesen Lannisters aufnehmen. Die schlauen Übeltäter haben längst erkannt, dass sie den Bremsmechanismus des Immunsystems, der eigentlich zum Selbstschutz gedacht ist, für sich nutzen können. Ist er aktiviert, ziehen sie sich geschickt mir nichts dir nichts einen Tarnmantel über, um dem Immunsystem zu suggerieren sie wären wie eine gesunde, normale Körperzelle, die es nicht anzugreifen braucht. Es ist ein bisschen so wie die White Walkers in der ersten Staffel von Game of Thrones den Tod von Jons Snows Kollegen aus der Nachtwache vortäuschten, damit diese nach Hause ins Castle Back gebracht werden. Unter dem Deckmantel eines normalen menschlichen Aussehens wurde ihnen vertraut, doch dort angekommen zeigte sich schnell ihr wahres Gesicht und die Brüder mussten schweres Geschütz auffahren, um die Biester zu besiegen. Auch das Immunsystem wird verleitet Krebszellen als ungefährlich einzustufen, wenn sie ihm auf die Bremse steigen.

Heilung in Sicht

Wie lässt sich nun diese Erkenntnis aus dem Labor in der Praxis einsetzen? Viele Forscher dachten zunächst einmal an das am naheliegendste: Drückt man die Bremse fester, kann man ungewollt starke Immunreaktionen wie sie bei Autoimmunkrankheiten vorkommen unterdrücken. Man fand heraus, dass bestimmte Varianten des CTLA-4-Proteins, die seine Funktion abschwächen, bei Patienten mit Diabetes, Zöliakie, Multipler Sklerose, Lupus und anderen autoimmun bedingten Erkrankungen vorkommen. Aus dieser Erkenntnis konnte man bereits hilfreiche Medikamente wie das CTLA-4-Ig entwickeln. Es stellt sich als Verkehrspolizist verkleidet mit hoch erhobenem Stopp-Schild den Immunabwehrkommandos entgegen und kann damit die natürliche Bremsfunktion teilweise nachahmen.

Aber Allison hatte noch ein persönliches Hühnchen mit dem Krebs zu rupfen. So machte er sich auf die Suche nach einer Möglichkeit seine Forschungsergebnisse auch Tumorpatienten zugute kommen zu lassen. Gäbe es eine Möglichkeit die Bremse vom Immunsystem wieder zu lösen – und damit den hinterhältig grinsenden Biestern ihren Tarnumhang zu entreißen – könnte es sich mit voller Power auf die außer Kontrolle geratenen Zellen stürzen. Zum Glück war es für den erfahrenen Forscher relativ einfach ein Protein herzustellen, das genau das konnte. Der Antikörper Anti-CTLA-4 blockiert das Oberflächenmolekül und nimmt damit den Fuß von der Bremse. Ohne Leine und Maulkorb haben die T-Killerzellen so freie Bahn, um ihre Mission als Auftragskiller zu vollenden und die Tumorzellen zu vernichten.

Der Antikörper Anti-CTLA-4 blockiert das CTLA-4 auf der Oberfläche von T-Zellen und nimmt damit den Fuß von der Bremse. Credit: Marlene Heckl

Die Pharmaindustrie erledigte den Rest und entwickelte 2011 ein Medikament, das als erstes an Menschen mit schwarzem Hautkrebs getestet wurde. Sie verpackte es hübsch mit roter Schleife und legte es verzweifelten Krebskranken unter den Weihnachtsbaum mit der Aufschrift „Wundermittel Ipilimumab“ (zugegeben hat sich da jemand mal wieder einen ziemlich unaussprechlichen Namen ausgedacht, was den Erfolg aber keineswegs schmälert). Selbst metastasierter schwarzer Hautkrebs, der durch seine Tumorabsiedelungen überall im Körper vorher einem schnellen Todesurteil glich, konnte mit einem Mal behandelt werden. Ärzte berichteten fassungslos von einem teilweise regelrechten Wegschmelzen der Krebszellen. Sie staunten so als hätte man ihnen heiligen Gral auf einem Silbertablett serviert. Patienten, denen vorher noch maximal zwei bis drei Monate gegeben wurde, lebten auf einmal mehrere Jahre. Und andere wurden sogar geheilt. Natürlich hat der Erfolg seinen Preis. Viele kämpfen mit schlimmen Nebenwirkungen, da das von der Leine gelassene Immunsystem nicht nur den Tumor selbst, sondern auch Haut, Darm oder Lunge attackieren kann. Für eine Überlebenschance nehmen viele Krebspatienten die Nachteile trotzdem mit Kusshand in Kauf.

Game Over für den Tumor?

Unser Körper ist ein kleiner Sicherheitsfanatiker. Einmal alles zu kontrollieren, reicht ihm nicht. Er guckt gerne auch noch ein zweites Mal nach. Und ein drittes und viertes Mal und selbst dann ist er noch nicht hundertprozentig zufrieden. Man könnte ihn paranoid nennen, wäre da nicht die schier unglaubliche Verantwortung, die auf seinen Schultern lastet. Es ist nämlich kein Ausdruck einer untherapierten Zwangsneurose wie bei Leuten, die kaum noch ihre Wohnung verlassen können, weil sie immer wieder nachsehen müssen, ob die Herdplatte wirklich abgeschaltet ist. Für unseren Körper geht es um Leben und Tod. Deswegen ist es auch nicht erstaunlich, dass CTLA-4 nicht der einzige Kontrollpunkt (englisch Checkpoint) unseres weit verzweigten immunitären Sicherheitsnetzes ist.

Tasuku Honjo von der Universität Kyoto entdeckte 1992 einen weiteren, ähnlich aufgebauten Checkpoint namens PD-1 (für programmed cell death receptor 1). Auch diesen kann man mit speziellen gegen ihn gerichteten Antikörpern, den sogenannten Checkpoint-Inhibitoren, blockieren. Alle, die deren Namen wirklich wissen wollen und sich den Großmeister-Titel im Vorlesen von Zungenbrechern gesichert haben – aber sagt nicht ich hätte euch vorher nicht gewarnt – dürfen sich jetzt die zwei Medikamente genüsslich auf der Zunge zergehen lassen: Nivolumab und Pembrolizumab. Alle anderen, die schon bei der gedanklichen Formulierung darüber gestolpert sind, lesen jetzt am Besten schnell weiter. Kombiniert man die Antikörper gegen PD-1 mit denen gegen CTLA-4, haben sie sogar noch größeren Erfolg. Noch ist das Anwendungsspektrum schmal. Haut- und Lungentumoren rückt man inzwischen standardmäßig bei geeigneten Patienten mit der neuen vierten Säule der Krebstherapie zuleibe. Sie ist auch Ansatzpunkt für die Behandlung von Blasen-, Nieren-, Hals-, Prostata-, Mund- oder Nasentumoren. Und viele Wissenschaftler sitzen bereits fleißig daran weitere Kontrollpunkte des Immunsystems ausfindig zu machen, um noch mehr Tumorarten behandeln zu können. In Zukunft wird es also richtig spannend.

Der Kampf gegen den Krebs ist noch lange nicht gewonnen. Wir haben noch keine ultimative Waffe gefunden, die jeden Tumor vollständig heilt und auch die Krebsimmuntherapie schlägt nicht bei jedem Patienten an. Aber James P. Allison und Tasuku Honjo haben unbestreitbar eine der größten Entdeckungen dieses Jahrhunderts gemacht und eine tsunamigroße Welle im Verständnis unseres Immunsystems losgetreten. Das jahrhundertealte Geheimnis wie Krebszellen es schaffen unser Immunsystem zu überlisten wurde in atemberaubenden Tempo gelüftet und ist der Beginn eines neuen Kapitels in der Medizin. Die Erkenntnisse der Nobelpreisträger werden in den kommenden Jahren einige Krebsarten beseitigen und verzweifelten Familien Hoffnung schenken können. Die Arbeit hat gerade erst begonnen.

Und während er in dieser Schlacht gerade die Oberhand gewinnt und demnächst vielleicht als Sieger hervorgeht, zuckt unser Körper nur lässig mit den Schultern und wendet sich der nächsten Bedrohung zu. Denn sie kommt bestimmt.

Veröffentlicht von

Marlene Heckl ist Medizinstudentin im letzten Studienjahr an der Technischen Universität München. Nebenbei promoviert sie an der Ludwig-Maximilians-Universität über den Einfluss von Tumorsuppressorgenen bei Ovarial- und Endometriumskarzinomen. Seit 2012 schreibt sie über medizinische und wissenschaftliche Themen, die ihr am Herzen liegen. Anfangs erschienen ihre Beitrage bei medizinischen Portalen wie DocCheck und Thieme, 2016 folgte dann ihr eigener Blog Marlenes Medizinkiste, der nun auch bei den SciLogs zu finden ist.

4 Kommentare Schreibe einen Kommentar

  1. Vielen Dank für diesen sehr anschaulichen Beitrag, habe wieder viel gelernt. Ich hatte mich bisher noch nicht mit der Funktion unseres Immunsystems intensiver auseinandergesetzt, der Beitrag ist für mich Anlass dazu, mich mehr damit zu beschäftigen.

  2. Ja, das Immunsystem ist äusserst komplex und bekämpft eine Vielzahl von als fremd betrachteten Stoffen und Zellen mit mehreren ineinandergreifenden Subsystemen. Und Krebszellen soweit sie sich von normalen Körperzellen unterscheiden, gehören ebenfalls zu diesen fremden vom Immunsystem bekämpften Zellen. Menschen mit natürlicher oder pharmazeutisch induzierter Immunschwäche (durch Medikamente gegen Abstossungsreaktionen nach Organtransplantation) haben deshalb ein deutlich erhöhtes Krebsrisiko.
    Die Checkpoint-Inhibitoren (für welche es den Nobelpreis gab), welche die Bremsen lösen um Immunreaktionen gegen Krebszellen überhaupt zur Geltung bringen zu lassen, sind wohl nicht nur Grundlage der ersten Generation von Krebsimmuntherapien, sondern zugleich auch die konzepitonell einfachsten Mittel, die auf das Immunsystem einwirken. Inzwischen gibt es auch noch ganz andere Mechanismen um das Immunsytem für ganz bestimmte Krebszellen zu aktivieren, meist in Form einer personalisierten Therapie, welche auf den betroffenen Patienten und seine Krebsform zugeschnitten ist.
    Im übrigen sind Eingriffe ins Immunsystem zum Zweck der Krebsbekämpfung letztlich nur Unterstützungen für das Immunsystem und auch ein solchermassen unterstütztes Immunsystem kann im Einzelfall immer noch versagen. Tatsächlich hat man inzwischen auch Rückfälle bei scheinbar mit Immuntherapie geheilten Patienten erlebt.
    Angriff und Abwehr befinden sich immer in einem delikaten Gleichgewicht und es gibt Phasen in denen Agressoren und Angreifer stark sind oder gar immer stärker werden und Phasen in denen die Abwehr immer effektiver wird. Momentan ist die Medizin mindestens in Bezug auf Krebs in einer Phase in der die Abwehr stärker und effektiver wird.

  3. Wunderbarer Artikel. Schwieriges Thema leicht verständlich aufbereitet, merci.

    In diesem Zusammenhang empfehlenswert ist die Nucular-Serie “Strahlenphysiker hat jetzt Leukämie” drüben bei den ScienceBlogs.

  4. Hallo, Marlene.
    Tollen Artikel hast du hier verfasst. Es ist schon schade, dass nach all der langen Zeit der Krebs immernoch nicht besiegt wurde. In den nächsten Jahren werden wir das wohl auch nicht schaffen, aber da wir immer wieder Fortschritte in der Medizin machen, werden wir ihn vielleicht in ein paar Jahren zumindest in ein nicht tötliches Statium zwingen können. Dein Artikel war sehr informativ, ich danke dir für die Zeit, die du hier investiert hast.

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