HIF and let die – der #Nobelpreis für Medizin 2019

Der Nobelpreis ging dieses Jahr an die Forscher Gregg Semenza, William Kaelin und Sir Peter Ratcliffe, die sich mit der Sauerstoffversorgung unserer Zellen beschäftigt hatten. Was genau das bedeutet kann euch Janina Otto hier erklären:

HIF-Regulation bei Hypoxie

Ganz kurz gesagt: Zellen müssen sehr schnell auf Sauerstoffmangel reagieren. Dazu braucht es einen sensiblen Sensor: Die HIFs – Hypoxie-induzierte Faktoren*. Davon gibt es mehrere. HIFs funktionieren wie ein Feuermelder. Wenn kein Rauch da ist, fällt das Licht nicht auf den Sensor eines Feuermelders. Der Sensor ist zwar da, aber er wird nicht aktiviert. In unseren Zellen werden HIFs tatsächlich immer wieder neu produziert und schnell wieder durch spezielle Abbauproteine vernichtet (PHDs und VHL). Die Abbauproteine enthalten zum Teil Eisen, das mit dem Sauerstoff reagiert (wir kennen das vom Rost). Nur dann sind sie aktiv. Solange Sauerstoff da ist, wird der HIF-Sensor immer wieder deaktiviert, indem es abgebaut wird. Wie wir wissen kann Rauch (und auch Staub, Dampf, eine Fliege) den Lichtstrahl auf den Feuermelder unterbrechen. Bei HIF wäre dies nun ein Sauerstoffmangel. Die Abbauproteine sind nicht mehr aktiv, HIF wird nicht mehr deaktiviert und löst Alarm aus.

Dabei geben HIFs natürlich kein quälenden Heulton ab, am besten irgendwann nach 2 Uhr nachts, sondern sie sind Transkriptionsfaktoren. Damit unsere Zelle die genetische Information an den richtigen Stellen zur richtigen Zeit ablesen kann, gibt es Transkriptionsfaktoren. Sie können an die DNA binden und dort die Transkription den Gens starten: Die DNA wird gelesen, abgeschrieben und in ein Protein übersetzt. Diese Proteine tun dann in der Zelle wiederum Dinge. HIF fördert vor allem die Abschrift von Genen, mit denen sich die Zelle an den Sauerstoffmangel anpasst.

Spürt HIF einen Sauerstoffmangel wird zum Beispiel Epoetin (Erythropoietin) gebildet – ein Protein was die Bildung der roten Blutkörperchen anregt. Das kann auch beim Doping genutzt werden, indem man fremdes oder biotechnologisches Epoetin verabreicht. Oder aber man lässt Sportler in großer Höhe trainieren – unter Sauerstoffmangel. Dann macht man sich die HIFs zu Nutze. Auch dann bildet der Körper mehr Blutkörperchen um den geringen Sauerstoffgehalt der Luft zu kompensieren. HIFs können auch das Wachstum von Blutgefäßen fördern: denn eine Zelle die zu wenig Sauerstoff bekommt, ist vermutlich nicht gut an den Blutkreislauf angeschlossen. Zur Sauerstoffunterversorgung kann es aber auch bei einem Schlaganfall oder Herzinfarkt kommen – wenn plötzlich die Blutversorgung blockiert ist.

HIFs und Krebs – Ein Januskopf

Aber HIFs spielen auch bei Krebs eine sehr wichtige Rolle. Tumoren sind keine gut organisierten Zellgebilde, sondern ziemliche Chaoten. Sie wachsen sehr sehr schnell. Im Inneren des Tumors kommt es daher zu Sauerstoffmangel. Der Sauerstoff kann nicht mehr in die tieferen Schichten des Tumors diffundieren. Die Tumorzellen bekommen also zu wenig Sauerstoff und würden sterben – wenn sie nicht die HIFs hätten.

HIFs interagieren mit dem Zell-Henker p53. Das unscheinbar nach seiner Größe benannte Protein ist ein Tumorsuppressor, schützt also vor Krebs. Im Prinzip hält p53 die ganze Zeit das Seil der Guillotine in der Hand und lässt los, sobald mit der Zelle etwas nicht stimmt. Zack – Zellselbstmord (Apoptose). HIF-1 alpha aktiviert p53, HIF-2 alpha wirkt dem aber wieder entgegen. p53 lässt das Seil der Guillotine aber erst los, wenn innerhalb der Zelle der Ruf nach Zellselbstmord immer wieder ertönt. Es ist schließlich keine leichtfertige Entscheidung.

HIFs steuern Blutgefäßwachstum

Ein wichtiger Grund, weshalb Tumoren zu wenig Sauerstoff erhalten, liegt daran, dass sie zu wenig von Blutgefäßen infiltriert sind. Das HIF-Signal der Tumorzellen regt ganz konkret das Wachstum von Blutgefäßen in den Tumor an. Das geschieht unter anderem über die Aktivierung des Gens VEGF, aber auch weitere Gene, die über HIFs reguliert werden. Diese Blutgefäße sind allerdings nicht “normal” sondern eher chaotisch, da die Signale des Tumors nicht strukturiert sind. Die Hypoxie wird im Tumor also nur zum Teil behoben.

VEGF ist schon sehr lange ein Zielprotein der Krebsforschung. Man möchte VEGF blockieren und so das Wachstum der Blutgefäße stoppen. Das funktioniert mittlerweile sehr gezielt mit Antikörpern und Inhibitoren. Allerdings werden Tumorzellen schnell gegen diese Blockaden resistent. HIFs könnten eventuell ein Ziel darstellen, dass das Problem bei der Wurzel packt.

Ganz so einfach ist es aber auch wieder nicht. Zellen die zu wenig Nährstoffe oder eben Sauerstoff haben, fahren ein Zellschutzprogramm ab, die Autophagie. Das wird unter anderem auch durch HIFs geregelt. Autophagische Zellen essen sich selbst – so können sie Zellschäden durch die zelluläre Hungersnot vermeiden. Konträr dazu missbrauchen hypoxische Tumorzellen dieses Programm aber gerne, um unter den widrigen Bedingungen im Tumor zu überleben. Die Autophagie kann nicht darin unterscheiden, ob sie eine Tumor- oder eine gesunde Zelle schützt.

Krebszellen kennen nur eins: Wachsen, wachsen, wachsen. Blockaden versuchen sie mit List zu überwinden.

Mutationen, Metastasen, Metabolismus

Eine Grundvoraussetzung für Krebs sind Mutationen. Grund dafür sind zumeist Schäden in unserer DNA. Die Hypoxie kann diese Schäden verstärken. Unter Sauerstoffmangel entstehen deutlich mehr Schäden. Und während sich HIF-2 alpha vornehm zurückhält, mischt HIF-1 alpha da ordentlich mit und verhindert die Reparatur der Schäden. Dennoch kommt es zur sog. “genomischen Instabilität”, also komplett unkontrollierten Schäden in der DNA. Das wiederum bedeutet, das Tumoren weiter mutieren und so auch resistent gegen Therapien werden können.

Eher schwere Auswirkungen hat die Rolle der HIFs in der Metastase. Zumeist sind es ja nicht die eigentlichen Tumoren die den Patienten Probleme bereiten, sondern die Tochtergeschwulste: Metastasen eben.

In Metastasen findet man oft deutlich mehr HIF-Proteine als im Haupttumor. Damit sich Metastasen bilden können, müssen sich die Tumorzellen dedifferenzieren. Grob vereinfacht: Sie werden dann weniger wie normale ausdifferenzierte (“erwachsene”)  Zellen sondern wie embryonale Bindegewebszellen (Mesenchym, Stichtwort Epitheliale-zu-Mesenchymaler Transition, EMT). Dabei spielt HIF eine Rolle, indem es die Genexpression verändert – es verändert, welche Gene abgelesen werden können. Es werden weniger ausdifferenzierte Merkmale produziert. Die Zellen verlieren damit buchstäblich ihren Halt – sie können auf Wanderschaft gehen und woanders ihr Lager aufschlagen: Eine Metastase bildet sich.

Dann greifen HIF natürlich noch in den Stoffwechsel der Zellen ein. Tumorzellen stellen ihre Atmungskette um. Normale Zellen bauen Zucker (Glucose) bei ausreichend vorhandenem Sauerstoff sehr effizient zu Energie ab. Mit einem Zuckermolekül entstehen 36 Energie-Moleküle (ATP). Tumorzellen wählen einen ineffzienten Weg. Sie wandeln den Zucker in Milchsäure um, dabei entstehen nur 2 Energiemoleküle. Dieser Vorgang findet normalerweise nur ohne Sauerstoff statt – zum Beispiel in den Muskeln, wenn wir trainieren. Bei Tumorzellen kann dies auch mit Sauerstoff passieren. Diese Stoffwechsel-Umprogrammierung nennt man den Warburg Effekt. Der Tumor verbraucht dadurch große Mengen an Zucker – ein Grund warum Krebspatienten stark abnehmen. Manche Menschen glauben deshalb, dass man dem Tumor Zucker (Glucose)  entziehen müsse, um ihn auszuhungern. Bislang gibt es keine stichhaltigen Daten, die dies belegen würden.  Zumal es für viele Krebspatienten sowieso schwierig ist, ausreichend zu essen. Lohnen könnte es sich aber, die Proteine, die Energiegewinnung der Tumoren steuern, zu blockieren. Dazu gehören unter anderem Proteine, die wiederum von HIFs gesteuert werden.

HIFs sind Tausendsassa – das macht sie gefährlich und spannend zugleich

HIFs tanzen auf vielen Hochzeiten, sie sind ein zentraler Regelmechanismus. Für Krebs sind sie sowohl Risiko als auch lohnendes Angriffsziel. Ein weiteres großes Feld sind übrigens Stoffwechselerkrankungen wie das metabolische Syndrom.

Bei der Schlafapnoe, unter der viele Menschen mit metabolischem Syndrom leiden, fällt die Sauerstoffsättigung im Schlaf mehrmals hintereinander. Teilweise sogar unter 80%. Es ist sauerstofftechnisch als würden die Patienten mehrmals die Nacht den Mount Everest erklimmen. Da spielt möglicherweise HIF in den Zellen verrückt. Zusätzlich interessant ist hier, dass die Hypoxie intermittierend – also im Wechsel mit Normoxie – stattfindet. Viele Patienten leiden zusätzlich an einer Insulin Resistenz, sprich Diabetes Typ 2. Dieser kann aber auch wieder verschwinden – in einigen Fällen nur durch Behandlung der Schlafapnoe. Der Effekt kann durch die Hypoxie begründet sein, aber auch andere Gründe oder ein Mix aus vielem kommt in Frage. Die Entdeckung der HIFs ermöglicht es dies jetzt zu genau klären.

Janina Otto, Biologin und Science Slammerin

Na, vielleicht macht Janina ja mal einen Science Slam draus!

*Es gibt 3 Isoformen (verschiedene Arten) von HIF (-1 alpha, -2 alpha und -3 alpha) sowie die Beta-Untereinheit, ich verwende hier daher den Begriff HIFs, um euch nicht vollends zu verwirren.

Anna Müllner

Veröffentlicht von

zellmedien.de

Mein Name ist Anna Müllner, ich bin Biologin und habe in der Krebsforschung promoviert. Ich wohne im schönen Hessen und bin als PR-Beraterin für Gesundheitskommunikation tätig. Nach meinem Abitur beschloss ich Biologie zu studieren. Das tat ich zunächst an der Hochschule Bonn-Rhein-Sieg, die weder in Bonn ist, noch am Rhein. Aber einer der drei Campusse liegt wirklich an der Sieg. Das letzte Jahr dieses Studiums verbrachte ich in Schottland, an der Robert-Gordon University of Aberdeen wo ich ein bisschen in die Biomedizin und die Forensik schnuppern durfte. Danach entschied ich mich für ein Masterstudium an der Universität Heidelberg in Molekularer Biotechnologie was ich mit der Promotion fortsetzte.

1 Kommentar

  1. Hypoxie-Induzierte Faktoren (HIF) könnten auch von einem menschlichen Ingenieur konzipiert worden sein, der den Auftrag erhalten hatte, ein System vor Schäden durch Sauerstoffmangel zu schützen. Irgendwie erinnert mich das an die Sense And Avoid Technologie mit der Flugzeuge andere Flugzeuge automatisch erkennen und ihnen automatisch ausweichen. Hier wird halt Sauerstoffmangel automatisch erkannt und dann werden Aktionen ausgelöst, die den Sauerstoffmangel kurz- oder auch langfristig (Bildung neuer Blutkörperchen) beheben. HIFs scheinen universell eingesetzt zu werden wo immer Sauerstoffmangel auftritt, sei das nun eine Herzmuskelminderdurchblutung oder aber bei Minderdurchblutung des Hirns eines Neugeborenen unmittelbar vor und nach der Geburt wie man in The role of hypoxia-inducible transcription factorsin the hypoxic neonatal brain ( https://www.hbz.uzh.ch/dam/jcr:16a3ae26-87e7-4b6e-ad15-5b287ebf8654/FAQ_Beispiel-PDF-4.pdf ) nachlesen kann.
    Wenn HIFs von der Natur erfunden wurden, könnte man sich die allgemeine Frage stellen, wie sich die Natur (die Evolution) als Erfinder von einem Menschen als Erfinder unterscheiden. Man sollte schon andere Lösungen von einem Zufalls-/Selektionsprozess gegenüber einem kognitiven Prozess erwarten. Mindestens in vielen Fällen.

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