Proteinverklumpungen entwirren: Auf dem Pfad zur Heilung von Chorea Huntington
Für ihre Bewerbung um den KlarText-Preis für Wissenschaftskommunikation 2023 in der Kategorie Biologie veranschaulichte Monika Witzenberger, was sie für ihre Promotion erforscht hat.
Was passiert bei neurodegenerativer Erkrankungen wie Chorea Huntington, im Volksmund Veitstanz genannt, in unserem Gehirn? Können wir neueste Erkenntnisse aus der Forschung nutzen, um ein mögliches Heilmittel zu finden? Monika Witzenberger, die am Helmholtz Zentrum München promoviert hat, beschäftigt sich genau mit diesen Fragen.
“Huntington. Für die meisten ist es nur ein Name. Für mich eine Bedrohung. […] Ich habe Angst zu wissen, ob ich sie geerbt habe. Zu vergessen, wer ich bin, wer ich war.”, so Miranda aus der Serie Lady Voyeur. Für mehr als 12.000 Personen in Deutschland ist das die Realität, nicht nur Teil einer TV-Serie. Chorea Huntington, auch bekannt als “Veitstanz”, ist eine unheilbare, erbliche Erkrankung des Gehirns. Die ersten Symptome treten zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr auf. Sie umfassen fortschreitenden Gedächtnisverlust, unkontrollierte Zuckungen, sowie Depressionen. Diese verschlechtern sich im Laufe der Zeit zunehmend und enden tödlich.
Chorea Huntington wird durch eine Mutation im Huntingtin Gen verursacht. Mithilfe des Gens stellt die Zelle ein wichtiges Eiweiß her. Aber durch die Mutation entsteht fehlerhaftes Eiweiß, das Klumpen bildet – ähnlich wie das Eiweiß vom Ei beim Braten in der Pfanne. Im Normalzustand entsorgt unser Körper fehlerhaftes Eiweiß, aber bei Chorea Huntington ist die körpereigene Müllabfuhr überfordert. Die Eiweiß Aggregate sammeln sich an und zerstören schlussendlich Nervenzellen. Es sind vor allem Zellen in denjenigen Gehirnregionen betroffen, die für Bewegung zuständig sind.
Leider gibt es bislang keine Behandlung, die Chorea Huntington vollständig heilen kann; Lediglich Medikamente, die die Symptome lindern. Forscher arbeiten seit Jahrzehnten daran ein Heilmittel zu finden, bisher erfolglos. Dennoch gibt es Hoffnung – jeder neue Ansatz, jedes neu erforschte Detail ist wie ein Puzzlestück, das uns einen Schritt näher an ein mögliches Heilmittel bringt. Dafür müssen WissenschaftlerInnen allerdings zuerst verstehen was in unseren Nervenzellen bei Chorea Huntington schief läuft.
Unsere Zelle ist ein hochkomplexes System, das wie eine riesige, sich selbstversorgende Fabrik funktioniert. Die Zentrale ist der Zellkern, in dem unsere Gene gespeichert werden. Aus diesem werden Anweisungen an die Produktionsketten (Ribosome) geschickt. Diese Ribosome stellen aus einzelnen Bausteinen fertige Produkte her: die Proteine. Sie errichten und erhalten den Betrieb. Wie in jeder Fabrik sorgt ein Kraftwerk (Mitochondrien) für die Energieversorgung. Die eigene Müllabfuhr (Proteasom) entsorgt fehlerhafte Produkte. Unzählige Maschinen arbeiten in dieser Fabrik zusammen, um verschiedene Aufgaben zu erfüllen wie zum Beispiel den Transport des Endproduktes, die Bereitstellung der Bausteine oder die Instandhaltung anderer Maschinen. Doch manchmal läuft nicht alles wie geplant. Bei Chorea Huntington sammelt sich in der Zelle das fehlerhafte Produkt Huntingtin-Eiweiß an, welches die normalen Funktionen beeinträchtigt und letztendlich zum komplettem Kollaps der Fabrik führt.
WissenschaftlerInnen versuchen den Betrieb wieder zum Laufen zu bringen, bevor er unwiderruflich zusammenbricht. Ähnlich wie HandwerkerInnen müssen sie herumschrauben, Einstellungen ändern oder sogar ganze Maschinen abschalten, um zu erreichen, dass weniger oder gar kein fehlerhaftes Produkt mehr hergestellt wird. Aber wie finden sie heraus welches der tausend Einzelteile angepasst werden muss? Dafür gibt es einen Trick: Sie führen einen „Screen“ durch, bei dem sie eine Maschine nach der anderen abschalten, um dann zu überprüfen, ob weniger oder mehr fehlerhaftes Produkt hergestellt wird. Natürlich werden solche „Screen“ Tests nicht im Menschen selbst, sondern in speziellen Testsystemen verwirklicht.
Einen solchen Screen führten WissenschaftlerInnen des Universitätsklinikums Aachen am Testsystem Fruchtfliege durch. Diese wurde so manipuliert, dass sich eine Huntington-ähnliche Krankheit im Fliegenauge entwickelte. Im kranken Auge sammeln sich dadurch Eiweiß-Aggregate an, es kommt zu einer Farbänderung und die typische Augenstruktur geht verloren. In dieser Fruchtfliege schalteten sie nun eine Maschine nach der anderen aus. Das Fehlen einer bestimmten Maschine, stellte das fast gesunde Fliegenauge wieder her: Diese Maschine ist ein Protein mit dem Namen TRMT2A. Noch besser: In menschlichen Zellen reduzierte das fehlende TRMT2A die krankmachenden Eiweiß-Ansammlungen und weniger Zellen starben.
Der Screen war erfolgreich. Aber wie hängen TRMT2A und Chorea Huntington zusammen? Wie können WissenschaftlerInnen dieses Protein im Menschen ausschalten? Mit diesen Fragen beschäftigt sich Monika Witzenberger, die im Forschungsfeld der Strukturbiologie arbeitet. StrukturbiologInnen sind wie IngenieurInnen, die versuchen herauszufinden wie die Einzelteile einer molekularen Maschine aussehen und wie sie zusammenpassen. Nur so ist es möglich die Funktionsweise zu verstehen und ihren „Aus-Knopf“ zu finden. Diese Informationen sind dringend notwendig, um ein Medikament zu entwickeln, welches TRMT2A gezielt reduzieren und somit die Eiweiß-Ansammlungen vermindern kann. TRMT2A ist ein Protein, von dem wir nicht viel wissen, außer das es mit bestimmten anderen Molekülen in der Zelle interagiert. Zur Untersuchung des Proteins TRMT2A verwenden wir in der Arbeitsgruppe Niessing am Helmholtz Zentrum München die Technik der Kristallographie.
Das klingt zuerst etwas esoterisch, ist aber eine Form des Fotografierens, bei der sogar einzelnen Atome abgebildet werden können. Um ein genaues Bild der molekularen Struktur von TRMT2A zu erhalten, trennen wir es vom Rest der Zelle ab und fotografieren es. Ähnlich wie bei unscharfen Fotos, die durch Bewegungen des Motivs verwackeln, bewegen sich Proteine wie TRMT2A ständig. Um es zu fixieren wird es kristallisiert. Ein Kristall entsteht, wenn extrem reines, konzentriertes Protein mit Salzlösungen gemischt wird. Ein guter Vergleich ist das Entstehen von Salzkristallen, sobald Wasser verdampft. Danach richten wir einen sehr starken Laser auf den TRMT2A Proteinkristall. Dieser Laser schießt dann aus verschiedenen Winkeln „Fotos“. Im Computer werden dann die Bilder zu einer dreidimensionalen Struktur von TRMT2A zusammengesetzt. Somit konnten wir erstmals einen Teil von TRMT2A sehen und beginnen die Funktionsweise zu verstehen.
In unserem nächsten Schritt wollten wir Moleküle finden, die TRMT2A zielgerichtet abschalten. Solche Moleküle werden Inhibitoren genannt und stellen den ersten Entwicklungsschritt eines Medikaments dar. Wir suchen quasi den passenden Schraubenzieher, um die Maschine auszuschalten, was wiederum die Herstellung des fehlerhaften Produkts unterbinden und die Fabrik retten kann.
Gemeinsam mit Forschern am Forschungszentrum Jülich machten wir uns auf die Suche nach diesen „Schraubenzieher-Molekülen“. Dazu kombinierten wir computergestützte Modelle und das erzeugte 3D-Bild von TRMT2A. Analog zum Puzzeln versuchten wir im PC Millionen von Molekülen in die TRMT2A Struktur einzufügen. Wir fanden schließlich einige wenige Moleküle, die sehr gut hineinpassten. Als wir diese an menschlichen Zellen testeten, halfen einige tatsächlich dabei fehlerhaftes, aggregiertes Eiweiß und den damit einhergehenden Zelltod zu verringern. Wir haben diese Moleküle identifiziert, aber es gibt noch viel Arbeit, um aus ihnen ein neues und sicheres Medikament für Menschen zu entwickeln. Wir müssen weitere Tests durchführen, weitere Moleküle finden, sie optimieren und nach möglichen Nebenwirkungen Ausschau halten. Trotzdem ist es ein erster Schritt in die richtige Richtung, der hoffentlich eines Tages Patienten mit Chorea Huntington helfen wird.
Monika Witzenberger studierte Molekulare Biotechnologie an der Ruprecht-Karls-Universität in Heidelberg und der Cambridge University in Großbritannien. Während ihres Promotionsstudiums am Helmholtz Zentrum in München und der Universität Ulm konzentrierte sie sich auf die Erforschung der neurodegenerativen Erkrankung Chorea Huntington, sowie auf die Identifizierung eines neuen potenziellen Wirkstoffziels für deren Behandlung. Derzeit setzt sie ihre Forschung am Weizmann Institute of Science in Israel im Bereich der RNA-Therapeutika fort.
Danke für diese detaillierte Beschreibung eines vielversprechenden Ansatzes die Grundursache von Chorea Huntington zu bekämpfen, also zu verhindern, dass sich in Hirnzellen ein toxisch wirksames, verklumpendes Protein ablagert.
Der hier beschriebene Ansatz will das Protein TRMT2A inaktivieren, denn wenn TRMT2A entfernt wird, gibt es weniger Verklumpungen des „Hungtingtin-Proteins“.
Das scheint mir ein vielversprechender Ansatz, ein Ansatz, der eine medikamentöse Therapie ermöglichen könnte.
Andere aktuell erforschte Ansätze sind das Gen-Silencing (mit Micro-RNA oder Antisense-Oligonukleotid) und die Genom-Editierung mit CRISPR. Diese die Genexpression oder das Huntington-Gen direkt beeinflussenden Verfahren sind meist invasiver als eine rein medikamentöse Therapie wie sie hier vorgeschlagen wird.