Suche nach dem Antibiotikum 2.0
Pathogene Bakterien können während ihres Lebens zwei ganz unterschiedliche Zustandsformen annehmen: den sogenannt planktonischen Zustand einzelner Bakterien – und ihren physiologisch davon deutlich unterschiedenen Zustand in einem Biofilm. Im Organismus führt das zu andersartigen Krankheitssymptomen. Die Blutvergiftung zum Beispiel gehört zu den akuten bakteriell verursachten Krankheiten, die durch planktonische Bakterien in der Blutbahn entstehen. Hier kann man sie wirksam mit Antibiotika bekämpfen. Chronische oder auch wiederkehrende Krankheiten werden dem gegenüber durch Biofilme ausgelöst. Bei Patienten, die an der Erbkrankheit Mukoviszidose leiden, sind solche Biofilme beispielsweise maßgeblich an der Infektion der Lunge beteiligt. In solchen Fällen haben sich einzelne Bakterien im Gewebe festgesetzt und dort vermehrt. Dies führt dazu, dass sie Kolonien mit einer dicken Schleimschicht als Schutzschild bilden, die der Fachmann EPS nennt; das Akronym steht für „extrazelluläre polymere Substanzen“. Sie bestehen aus verschiedenen Komponenten: Polysaccharide, Proteine, Nucleinsäuren und Glycoproteine.
Bis vor wenigen Jahrzehnten war nicht klar, dass und vor allem wie sich das Verhalten von Bakterien in diesen beiden Zustandsformen erheblich unterscheidet – und damit auch, warum die bis heute einzige einsetzbare Langzeit-Therapie mit Antibiotika bei solchen Biofilm-assoziierten Erkrankungen nur sehr schlecht wirkt. Inzwischen nachgewiesene Ursache dafür ist diese bakterielle Verhaltensänderung, wobei sich die Einzeller auch aktuellen Gegebenheiten laufend anpassen können. Der Fachmann spricht dabei von Toleranzverhalten; diese Toleranz geht übrigens wieder verloren, wenn das Bakterium aus dem Biofilm isoliert wird.
Auch das sei an dieser Stelle angemerkt: Biofilme an sich müssen im Körper nicht schädlich sein, ja, manche sind sogar unabdingbar für unser Wohlbefinden. Wir und unsere Bakterien bilden das sogenannte Mikrobiom, also die Einheit von Wirtsorganismus und Bakterien. Ohne dieses Mikrobiom wäre der menschliche Organismus – wie schon in meinem letzten Blog Wunderwelt der Biofilme dargestellt – nicht überlebensfähig. Aber pathologische Versionen – im einfachsten Fall schon Bakterienkolonien auf unseren Zähnen, die den Zahnschmelz angreifen – müssen bekämpft werden. Was bei unserem Beißwerkzeug noch mit den Scherkräften einer Bürste und den antibakteriellen Zusätzen von Zahnpasta für Stunden ganz gut gelingt, ist im Körper heute nur mit Antibiotika behandelbar. Weil sie aber nicht alle Bakterien im Biofilm zerstören können, beginnen diese Überlebenden sofort mit dem Wiederaufbau der Kolonie und entwickeln dabei in der Gemeinschaft durch interne Anpassung sogar immer bessere Widerstandsfähigkeit gegen diesen „Feind“ von außen. Der ist nicht nur ein Antibiotikum, sondern in gleichem Maß das menschliche Immunsystem mit seinen Fresszellen, die unerwünschte Biofilme im Körper natürlich auch bekämpfen. Wie Medikamente haben sie für die Bakterien im Biofilm den Status eines feindlichen Aggressors. Für den ist zuerst einmal die polymere Substanz, auch als Matrix bezeichnet, eine erste schwer überwindbare Hürde. Da sie nicht durchblutet wird, bildet sie einen massiven Schutzwall. Hinzu kommt dann noch das veränderte Verhalten der Bakterien.
Diese Verhaltensänderung nimmt ihren Anfang, wenn sich die Einzeller auf einer Grenzfläche festsetzen. Das kann auf der Wasseroberfläche ebenso wie auf festem Grund sein – also beispielsweise auf Zellgewebe. Angedockt auf diesem Untergrund bilden sie die Matrix heraus und entwickeln dabei andere Verhaltensweisen, gesteuert sowohl von der umfangreichen Kommunikation der Mitbewohner untereinander als auch von äußeren Umwelteinflüssen, die auf sie einwirken. Nur ein Beispiel dafür: Manche Bakterien gehen im Biofilm als Stress-Antwort in einen inaktiven „Dämmerzustand“ über. Da viele Antibiotika nur auf stoffwechselaktive Bakterien wirken, bleiben diese Bakterien unbeschädigt. Mit solchen Abwehrmechanismen schaffen es trotz Antibiotika-Behandlung immer genügend Bakterien, im Biofilm zu überleben – und das heißt: sofort mit dem Neuaufbau der Struktur zu beginnen.
Weltweit sind Wissenschaftler jetzt dem Toleranzverhalten auf der Spur, um mit diesem Verständnis künftig verbesserte Therapieformen für pathologische Biofilme entwickeln zu können. Eine Forschungsrichtung ist die umfangreiche Datenauswertung der Genexpression von Bakterien in den unterschiedlichen Zustandsformen der frei schwimmenden ebenso wie der im Biofilm integrierten Bakterien. Die Genexpression ist verantwortlich dafür, wie die Informationen der DNA in der Zelle tatsächlich abgelesen und dann in Aminosäuren und daraus zusammengesetzte Enzyme umgesetzt werden. Mit Hilfe bioinformatischer Methoden suchen die Experten in dieser hoch-komplexen Genexpression nach typischen Mustern, um so dem Verständnis der Biofilm-Toleranz auf die Spur zu kommen – mit dem Ziel, dieses Wissen später einmal pharmakologisch nutzen zu können. Janne Thöming ist Mikrobiologin am Twincore, das gemeinschaftlich vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung und der Medizinischen Hochschule Hannover betrieben wird. Das Team untersucht hauptsächlich eine Bakterienart: den Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa, der am häufigsten in Infektionen der Atemwege von Mukoviszidose-Patienten zu finden ist und hier zu hoher Sterblichkeitsrate führt. Für meine Reportage interviewte ich Janne Thöming via Skype, die dabei auch das Ziel solcher Forschungen für eine mögliche Therapie vorstellt: Zuerst soll die Toleranz der Zellen gesenkt und so der physiologische Zustand der Biofilm-Bakterien umgekehrt werden. Damit wären die sensibilisierten Bakterien dann wieder mit herkömmlichen Antibiotika behandelbar.
Offen bleibt bei diesen Forschungen allerdings, wie ein solches kombiniertes Antibiotikum 2.0 durch die dicke, nicht durchblutete Schleimschicht bis ins Zentrum von Biofilmen vorzustoßen kann, um so auch tatsächlich alle Bakterien zu erreichen – Voraussetzung dafür, dass die Antibiotika-Therapie erfolgreich sein kann. So gibt es auch eine andere Fraktion von Biofilm-Forschern, die versucht, direkt bei der Matrix anzusetzen und diese aufzubrechen. Auch wenn wir heute noch nicht genau wissen, wie, so ist doch klar, dass auch die EPS an der Herausbildung der Toleranzmechanismen mit beteiligt ist. Die Mikrobiologin Karin Sauer, Co-Direktorin am New Yorker Binghampton Center for Biofilm Research, sucht beispielsweise nach solchen Wegen, die Struktur von Biofilmen zu attackieren. In meinem Skype-Interview, das auch in der Reportage zu sehen ist, berichtet sie von ersten Erfolgen auf diesem Weg. Ob jedoch das biochemische Aufbrechen des Schleims allein schon ausreicht, um das Toleranzverhalten der Bakterien strukturell so empfindlich zu stören, dass Antibiotika wieder erfolgreich eingesetzt werden können, ist derzeit noch eine kontrovers diskutierte Frage unter Wissenschaftlern. Auch Sauer will dazu keine Hoffnung machen; sie spricht davon, dass eine künftige Therapie wahrscheinlich verschiedene heute untersuchte Methoden kombinieren muss.
Eine weitere wissenschaftliche Herangehensweise, Biofilme zu bekämpfen, ist ihr Aufbrechen durch die Zerstörung der internen Kommunikationsstruktur. Denn für die Informationsübertragung produzieren Bakterien kleine, unterschiedliche Signalmoleküle, die in großer Zahl leicht durch den Schleim diffundieren, wie eine Art Pheromon-Duft. Gelingt es, diese Signalmoleküle auf ihren interzellulären Wegen mittels Enzymen abzufangen und auszuschalten oder gar durch infiltrierte Botenstoffe mit biochemischen „Fake-News“ zu stören, kann das zum Aufbrechen des Biofilms führen – und damit indirekt auch das Toleranzverhalten der Bakterien beeinflussen. Die Blockade der Kommunikationsstruktur könnte aber ebenso direkt in den Einzellern ansetzen, dort, wo die Botenstoffe der Nachrichtenübertragung entstehen – ein weiterer hoch-spezialisierter Forschungszweig. Biochemiker suchen nach Möglichkeiten, wie man mit geeigneten chemischen Transportmitteln die intakte Matrix durchqueren könnte – mit dem Einsatz sogenannter Liposomen, also kleinsten Lipid-Bläschen. Sie sind in der Lage, durch das Meer aus klebrigem Schleim zu diffundieren und so die Bakterien im gesamten Bereich der Matrix zu erreichen. Angedockt an die Einzeller könnten sie dann ihre mitgeführte Fracht ins Innere der Zellen kippen. Das könnten beispielsweise Enzyme sein, die dann schon in der Zelle die Produktion der Botenstoffe blockieren. Der Kommunikationsfluss würde so quasi „an der Wurzel“ gestört, was in der Folge dann den Biofilm aufbricht.
Die Grundlagenforschungen an Biofilmen ist derzeit ein weitweiter Hype. Den Laborstatus haben die Anti-Biofilm-Rezepte noch nicht verlassen, alle sind vorläufig auf Experimente mit kontrolliert kultivierten Biofilmen in der Petrischale beschränkt. Ganz außen vor für die spätere pharmakologische Umsetzung solcher Ansätze bleibt also noch, dass Biofilme in der Realität heterogen und ausgesprochen komplex sind. Bis ein geeigneter Cocktail gemischt werden kann, um Biofilme im Körper – noch dazu mit möglichst geringen Nebenwirkungen – zu bekämpfen, wird es noch etliche Jahre dauern.
Den Sprechertext zur Sendung gibt’s wie immer bei HYPERRAUM.TV.
