Wie gefährlich ist MDMA für das Gehirn?

Kaum eine Substanz wurde seit ihrer Entdeckung so kontrovers diskutiert wie 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin, besser bekannt unter der Abkürzung MDMA oder Spitznamen wie „Ecstasy“ oder „Emma“. Die einen sehen in der Substanz eine Rettung für schwer kranke Menschen, die anderen sehen es als gefährliche Rauschdroge, ohne therapeutisches Potential.

Kürzlich lehnte die amerikanische Food and Drug Agency einen Antrag der Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) auf die Zulassung von MDMA für die Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung ab. Als Grund dafür wurden Mängel in der Forschung hinter diesem Antrag genannt. Damit verlieh die FDA der Kontroverse über die Sicherheit und Effektivität der Substanz einen neuen medialen Auftrieb. Allerdings ist dies bei weitem nicht das erste Mal, dass MDMA-Forschung in der weltweiten Berichterstattung die Runde macht.

Die MDMA-Forschung stand nämlich schon einmal im Jahre 2002 im Mittelpunkt einer Nachrichtenwelle. Damals veröffentlichten George Ricaurte und sein Team einen Artikel unter dem Titel „Severe Dopaminergic Neurotoxicity in Primates After a Common Recreational Dose Regimen of MDMA“ [1].

Ein Neuro-Krimi

In diesem Artikel beschrieben die Autoren einen Versuch, bei dem sie fünf Rhesusaffen eine Dosis von zwei Milligramm MDMA pro Kilogramm Körpergewicht verabreichten. MDMA ist eine psychoaktive Substanz, die als primärer Wirkstoff in sogenannten „Ecstasy“-Pillen globale Berühmtheit erlangte. Erstmalig synthetisiert wurde diese Substanz in der Firma Merck im Jahre 1912 [2]. Sechs Jahrzehnte später griff sie dann der amerikanische Chemiker und Arzt Alexander Shulgin wieder auf und publizierte erstmalig zu ihren psychoaktiven Effekten und den unterliegenden Wirkmechanismen im menschlichen Nervensystem [3].

Von diesem Punkt an wurde MDMA in zwei verschiedenen Kontexten berühmt oder auch berüchtigt. Einerseits werden die möglichen Anwendungen der Substanz in der Behandlung psychischer Erkrankungen bis heute erforscht und debattiert. Andererseits wurde MDMA zu einer der populärsten Partydrogen der Welt. Popkulturell wurde es eng mit der Technobewegung der 90er Jahre assoziiert und als medial immer wieder warnend besprochen. Der Ton der Berichterstattung war dabei meist alarmierend. Es wurde vor Suchtpotential und akuter Neurotoxizität gewarnt. Der Rückhalt dieser Berichterstattung durch wissenschaftliche Ergebnisse war jedoch eher dünn.

Die frühe Studienlage

Studien in Nagern hatten bis dato ergeben, dass die wiederholte Gabe von MDMA über mehrere Tage hinweg eine Auswirkung auf die Serotoninkonzentrationen in den Gehirnen von Ratten, nicht aber in Mäusegehirnen hatte. Vermutet wurde, dass dies mit einer Schädigung der Axone von serotoninproduzierenden Nervenzellen zusammenhing, da in den Zellkörpern selbst keine Schäden festgestellt wurden [4].

Auch an Primaten wurden solche Experimente durchgeführt. Diese zeigten ebenfalls eine Verminderung der Serotoninkonzentrationen zwei Wochen nach der Gabe von MDMA. Es zeigte sich aber kein Effekt auf Zellen, die Dopamin oder Noradrenalin produzieren. Auch wurde in diesen Studien stets sehr viel häufiger MDMA verabreicht, als in therapeutischen Settings der Fall wäre [5]. Auch erste Untersuchungen an Menschen zeigten reduzierte serotonerge Aktivität bei mittlerweile abstinenten Konsumentinnen und Konsumenten von MDMA. Allerdings wurden auch hier keine Effekte auf dopaminproduzierende Neuronen berichtet [6].

Ein wenig Kontext

Der Fakt, dass das MDMA den Dopamin-Neuronen nicht zu schaden schien, war und ist überaus wichtig. Das Absterben dopaminerger Zellkerne ist nämlich ein zentraler Bestandteil vieler schwerwiegender Erkrankungen des Gehirns, allen voran der Morbus Parkinson.

Zudem waren Fälle von Drogenkonsum-bedingten Schäden im Dopaminsystem durchaus bekannt. In den 80er Jahren führte nämlich die Designer-Droge MPTP dazu, dass sich sieben junge Heroinsüchtige schwer vergifteten. Die Betroffenen gingen davon aus, eine ungefährliche Alternative zu ihrer eigentlich präferierten Droge zu spritzen. Allerdings lag in diesem Fall tatsächlich eine bisher schlecht erforschte Toxizität für menschliche Dopamin produzierende Nervenzellen vor. Dopaminerge Nervenzellen in einer Hirnregion namens Substania Nigra wurden so stark geschädigt, dass die Betroffenen permanente Parkinson-ähnliche Symptome entwickelten [7].

In diesem medialen Klima nun erschien der Artikel von Ricaurte und Kollegen und schlug gewaltige Wellen. Von den fünf Rhesusaffen, denen eine durchaus übliche Dosis von MDMA appliziert wurde, starb einer innerhalb von wenigen Stunden. Bei den überlebenden Affen konnte nach einigen Wochen eine starke Schädigung von Dopamin-Neuronen festgestellt werden. Das gleiche Bild bot sich auch bei einer Folgeuntersuchung an Totenkopfaffen. Einer verstarb sofort, die anderen trugen schwerwiegende Schäden an den Zellkernen der Dopamin produzierenden Neuronen davon.

Eine skeptische Reaktion

Die Autoren veröffentlichten diese Ergebnisse und erlangten eine breite mediale Aufmerksamkeit. Auch über rein wissenschaftliche Publikationen hinaus wurde davon berichtet, dass MDMA stark neurotoxisch und potenziell tödlich sei, und dies in den Mengen, in denen es von Menschen auf der ganzen Welt regelmäßig konsumiert wurde.

Neben der medialen Aufmerksamkeit erregte der Artikel allerdings auch Skepsis. Warum fand keine der früheren Studien eine dopaminerge Toxizität? Warum starb keines der früheren Versuchstiere an den Folgen der MDMA-Applikation? Und vielleicht am wichtigsten von allen: Wenn MDMA in dieser schon so schwerwiegende Folgen auf die Gehirne von Säugetieren hat, wie kann es dann sein, dass nicht auf der ganzen Welt die Notaufnahmen mit sterbenden Technofans gefüllt sind?

In Fällen, in denen andere Wissenschaftler*innen Zweifel an den Ergebnissen einer Studie haben, können sie diese Zweifel bei dem Journal, in dem die Ergebnisse veröffentlicht wurden, laut machen. Genau dies geschah auch in diesem Fall, und zwar wiederholt [8]. Neben anderen psychopharmakologischen Forschenden wie etwa Charles John Henry vom Imperial College in London äußerte sich auch die MAPS (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies) zu dem Artikel. MAPS ist eine non-profit-Organisation, die weltweit Forschung an psychedelischen Substanzen fördert und hinter dem kürzlich gescheiterten Antrag bei der FDA steckt.

Da schauen wir nochmal nach!

Unter diesem Druck reevaluierten Ricaurte et al. ihre Ergebnisse und analysierten Gewebsproben, die von den ursprünglichen Versuchstieren noch erhalten waren, erneut. Das Ergebnis: Kein MDMA war in dem Gewebe enthalten. Was jedoch nachgewiesen werden konnte, war Methamphetamin in eben den Konzentrationen, in denen das vermeintliche MDMA appliziert werden sollte [9].

Den Forscher*innen war also ein Fehler unterlaufen. Es ist bis heute nicht geklärt, wie dieser Fehler genau zu Stande kam, aber statt MDMA wurde den zehn Versuchstieren Methamphetamin appliziert. Methamphetamin hat eine gut dokumentierte Wirkung auf Dopamin-produzierende Neuronen und ist, fatalerweise, in sehr viel niedrigeren Dosen aktiv als MDMA. Die Tiere erlagen also einer keineswegs überraschenden Methamphetamin-Überdosis.

In der Folge dieser Erkenntnis wurde der Artikel natürlich zurückgezogen. Allerdings ist die Aufmerksamkeitsspanne der großen Medienhäuser oft kurz. Zudem gibt ein besorgniserregendes Forschungsergebnis über eine beliebte Party-Droge eine sehr viel bessere Story her als die Revision irgendeiner neurowissenschaftlichen Studie. Der Irrtum war also in der Welt, und die Revision ging im restlichen Weltgeschehen unter. Ich halte diesen Fall deshalb für ein wichtiges Lehrstück darüber, wie kurzfristige Berichterstattung zu fehlerhaften Auffassungen der wissenschaftlichen Beweislage führen kann.

Wie gerfährlich ist MDMA tatsächlich für das Hirn?

Auch wenn der beschriebene Fall zeigt, wie sich Fehler in die öffentliche Meinung zu verschiedenen Substanzen einschleichen können, sollte er nicht als Entwarnung bezüglich möglicher Folgen von MDMA-Konsum verstanden werden. Viel eher sollte er uns an die Wichtigkeit gründlicher Forschung und Recherche erinnern. Werfen wir in diesem Sinne nun einmal einen Blick auf die aktuelle Datenlage zu den Gefahren des MDMA-Konsums.

Die Neurotoxitizität von MDMA wurde neben dem Versuch von Ricaurte et al. noch in zahlreichen weiteren Tierstudien erforscht. Tatsächlich gibt es davon so viele, dass ein Aufzählen aller Befunde den Rahmen dieses Blogbeitrags sprengen würde. Ein paar einschlägige Ergebnisse möchte ich aber trotzdem anführen.

Wie bereits erwähnt ist die größte Sorge in der Forschung zur neurotoxischen Wirkung von MDMA die Zerstörung von Axonen serotonerer Neurone. Nervenzellen, die Serotonin produzieren, sitzen vor allem in einer tiefgelegenen Ansammlung von Zellkörpern, die wir die Raphe-Kerne nennen. Von dort aus senden sie ihre Signalleitbahnen (die Axone) weit in fast alle Bereiche des Gehirns hinein [10].

Viele Ergebnisse, Viele offene Fragen

Scheffel et al. zeigten lange anhaltende Veränderungen in der Bindungsfähigkeit des Serotonintransporters in den Hirnen von Primaten, die zweimal täglich für vier Tage mit MDMA appliziert wurden [11]. In einer ähnlichen Studie wurde davor auch eine Verringerung in der Dichte serotonerger Axone aufgewiesen [12]. Auch konnte in Ratten gezeigt werden, dass die Menge der Abbauprodukte von Serotonin nach einer hohen Dosis MDMA noch eine Woche später verringert war [13]. In einer anderen Studie konnten drei niedrigere Dosen die Serotoninmengen auch noch zwei Wochen später beeinflussen [14].

Viele dieser Untersuchungen stammen übrigens auch aus George Ricaurtes Forschungsgruppe und stellen einige der wichtigsten Beiträge zu dieser Forschungsfrage dar. Ein zurückgezogener Artikel soll hier also nicht dazu dienen, die wichtige und präzise Arbeit dieser Forschenden generell abzuwerten!

Besonders häufig werden solche Schäden im Hippocampus berichtet, welcher zentral für das Formen neuer Erinnerungen ist. Ob sich diese Schäden durch eine längere Zeit in Abstinenz wieder auskurieren lassen, ist noch nicht abschließend geklärt. Klar ist jedoch, dass die Schäden bei Jungtieren erheblich schwerer ausfallen als bei erwachsenen Versuchstieren [15].

Interpretation der Forschung

Eine häufige Kritik in der Beurteilung dieser Tierstudien ist, dass die MDMA-Mengen pro Kilogramm Körpergewicht den therapeutischen Dosisbereich beim Menschen um ein Vielfaches überschreiten. Ehrlich gesagt war dies auch meine erste Reaktion, als ich mich vor etwas mehr als einem Jahr zum ersten Mal mit diesem Thema auseinandersetzte. Während bei Menschen i.d.R. zwischen 1 und 2 mg/Kg gegeben werden, findet man beispielsweise in Nager-Studien oft Dosen im Bereich von 5 bis 10 mg/Kg. Allerdings lässt diese Kritik außer Acht, dass der Stoffwechsel zwischen Menschen und Nagern große Unterschiede aufweist und deshalb oft höhere Dosen für vergleichbare Plasmakonzentrationen von MDMA im Blut notwendig sind. Dennoch sind die verwendeten Dosen in Toxizitätsstudien oft sogar relativ gesehen sehr hoch, und vor allem wird die Droge viel häufiger gegeben, als es in den therapeutischen Studien der Fall ist.

So finden sich beispielsweise in der Forschungsbroschüre der MAPS auch einige Studien an Ratten und Hunden innerhalb des therapeutischen Dosisbereiches, in denen keine bleibenden Schäden an Zellkörpern oder Axonen festgestellt wurden. Dabei soll keineswegs das Bild entstehen, dass die MAPS an dieser Stelle die Gefahren von MDMA kleinreden möchte. An der gleichen Stelle werden nämlich auch Studien vermerkt, die diverse neurotoxische Effekte in den höheren Dosen beschreiben, darunter auch die hier erwähnten. Generell kann ich die Ressourcen von MAPS interessierten Lesern, die sich über diesen Beitrag hinaus in das Thema einarbeiten möchten, nur ans Herz legen [16]. Eine sehr detaillierte Aufführung der Forschungslage findet man übrigens auch in Video-Form im Science-Communication-Format The Drug-Classroom.

Was bis heute nicht geklärt bleibt, ist der genaue Mechanismus, über den MDMA seine problematischen Nebeneffekte bewirken könnte. Man geht allerdings davon aus, dass es nicht das MDMA selbst, sondern Stoffwechselprodukte der Substanz sind, die zur Entstehung von oxidativem Stress in den Axonen der Neuronen beitragen [17].

Wie sieht es beim Menschen aus?

Studien an Menschen können sich natürlich nicht so ohne Weiteres einzelne Hirnzellen anschauen, weshalb hier häufig auf psychologische und medizinische Testverfahren zurückgegriffen wird. Nebenwirkungen bei Menschen beziehen sich hauptsächlich auf die sympathomimetischen Effekte des MDMA, also auf Symptome, die mit dem Stimulieren des sympathischen Nervensystems einhergehen. Diese können einen erhöhten Blutdruck, Puls und Körpertemperatur beinhalten. Aus diesem Grund wird auch diskutiert, ob MDMA für PTSD-Patienten mit einem vorbestehenden erhöhten Blutdruck oder einer Herzerkrankung möglicherweise ungeeignet ist [16].

Weitere Nebenwirkungen beinhalten Muskelverspannungen, verringerten Appetit und Übelkeit, diese sind aber vorübergehend. Was psychische Funktionen angeht, so zeigen Studien an Langzeitkonsumenten von MDMA, dass sie schlechter in Aufmerksamkeits- und Kurzzeitgedächtnistests abschneiden als abstinente Kontrollgruppen. Ähnliches hat sich auch in Tierversuchen gezeigt [18]. Auch der Serotoninhaushalt von MDMA-Nutzern scheint gestört zu werden [19]. Allerdings ist die Beweislage zu den Effekten eines kontrollierten Konsums im therapeutischen Setting noch verhältnismäßig dünn, und auch hier kommt hinzu, dass die genauen Mechanismen noch nicht verstanden sind.

Wichtig ist zudem darauf hinzuweisen, wie stark die psychologischen Nebenwirkungen und Gefahren des MDMA-Konsums von der Dosis abhängen. Bei Mäusen hat etwa eine Studie gezeigt, dass höhere Dosen ein stark erhöhtes Suchtpotenzial bergen. Zudem stören hohe Dosen von MDMA das Abspeichern neuer Erinnerungen [2].

Was bedeutet das alles im Endeffekt?

Es ist durchaus nicht ausgeschlossen, dass MDMA bei körperlich weitgehend gesunden Menschen in moderaten Dosen zur Behandlung von psychischen Erkrankungen genutzt werden kann, ohne dass diese Patientinnen und Patienten bleibende Schäden fürchten müssen. Gerade in höheren Dosen besteht aber trotzdem die Gefahr diverser Nebenwirkungen. Dies macht gerade einen regelmäßigen Freizeitkonsum sehr riskant, da sich hier eine Toleranz einstellen kann, die dazu führt, dass die Konsumentinnen und Konsumenten die Dosis erhöhen und ihr Gehirn somit mehr und mehr Gefahren aussetzen. Auch ist es unwahrscheinlich, dass Freizeitkonsumenten sich vor dem Gebrauch der Droge einer medizinischen Untersuchung zur Beurteilung ihrer Herz-Kreislaufgesundheit unterziehen werden. Deshalb könnten hier unentdeckte Erkrankungen potenziell schwerwiegende Folgen haben.

Was kann man nun aus der Geschichte schließen?

Sachverhalte in der psychopharmakologischen Forschung sind häufig komplex. Diverse Medikamente haben schwerwiegende und weniger schwerwiegende Nebenwirkungen. Es ist der Job von Psychiaterinnen und Psychiatern, den Leidensdruck der Behandelten gegen das Risiko durch die Medikation abzuwägen. Dies wird allerdings häufig erschwert, wenn Substanzen aufgrund ihres Rufs als Freizeitdroge einen schlechten Ruf erhalten und deshalb mit mehr Skepsis behandelt werden. Laut einigen Stimmen in der momentanen Debatte ist es auch eben dieser schlechte Ruf, der der Zulassung des MDMA durch die FDA im Wege stand.

Den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern, die zu den Gefahren und Potentialen solcher Substanzen forschen, kommt also nun eine zweiteilige Aufgabe entgegen. Sie müssen abschätzen, wie bedrohlich mögliche Folgen eines unkontrollierten Konsums sein können, gleichzeitig aber auch einen kühlen Blick darauf bewahren, wie diese Risiken verringert werden können und in welchem Dosisbereich sie eintreten. Vor allem ist ein besseres Verständnis der zellulären Mechanismen hinter der MDMA-Toxizität notwendig, da dies uns helfen könnte, die Nebenwirkungen zu blockieren und die MDMA-Therapie somit sicherer zu machen. Zudem wird aus dem Fall des Ricaurte-Berichts klar, dass wir vorsichtig damit sein müssen, einmal gelerntes Wissen einfach unkritisch abzuspeichern. Stattdessen sollten wir einmal Gelerntes regelmäßig hinterfragen und es in neue Erkenntnisse einbeziehen.

Literaturverzeichnis

[1]   Ricaurte G. A., Yuan J., Hatzidimitriou G., Cord B. J., McCann U. D.: RETRACTED: Severe dopaminergic neurotoxicity in primates after a common recreational dose regimen of MDMA (“ecstasy”). Science (New York, N.Y.) 297, 2260–2263 (2002).

[2]   Pantoni M. M., Kim J. L., van Alstyne K. R., Anagnostaras S. G.: MDMA and memory, addiction, and depression: dose-effect analysis. Psychopharmacology 239, 935–949 (2022).

[3]   Shulgin A. T., Nichols David E.: Characterization of Three New Psychotomimetics. In: Stillman R. C., Willette R. E.: The Psychopharmacology of Hallucinogens. Pergamon, New York 1978.

[4]   O’Hearn E., Battaglia G., Souza E. B. de, Kuhar M. J., Molliver M. E.: Methylenedioxyamphetamine (MDA) and methylenedioxymethamphetamine (MDMA) cause selective ablation of serotonergic axon terminals in forebrain: immunocytochemical evidence for neurotoxicity. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 8, 2788–2803 (1988).

[5]   Ricaurte G. A.: Studies of MDMA-Induced Neurotoxicity in Nonhuman Primates. A Basis for Evaluating the Long-Term Effeccts in Humans. In: Asghar K., Souza E. de: Pharmacology and Toxicology of Amphetamine and Related Designer Drugs 1989.

.

[6]   McCann U. D., Szabo Z., Scheffel U., Dannals R. F., Ricaurte G. A.: Positron emission tomographic evidence of toxic effect of MDMA (“Ecstasy”) on brain serotonin neurons in human beings. Lancet (London, England) 352, 1433–1437 (1998).

[7]   Nonnekes J., Post B., Tetrud J. W., Langston J. W., Bloem B. R.: MPTP-induced parkinsonism: an historical case series. The Lancet. Neurology 17, 300–301 (2018).

[8]   Knight J.: Agony for researchers as mix-up forces retraction of ecstasy study. Nature 425, 109 (2003).

[9]   Ricaurte G. A., Yuan J., Hatzidimitriou G., Cord B. J., McCann U. D.: Retraction. Science (New York, N.Y.) 301, 1479 (2003).

[10] Dunlap L. E., Andrews A. M., Olson D. E.: Dark Classics in Chemical Neuroscience: 3,4-Methylenedioxymethamphetamine. ACS chemical neuroscience 9, 2408–2427 (2018).

[11] Scheffel U., Szabo Z., Mathews W. B., Finley P. A., Dannals R. F., Ravert H. T., Szabo K., Yuan J., Ricaurte G. A.: In vivo detection of short- and long-term MDMA neurotoxicity–a positron emission tomography study in the living baboon brain. Synapse (New York, N.Y.) 29, 183–192 (1998).

[12] Hatzidimitriou G., McCann U. D., Ricaurte G. A.: Altered serotonin innervation patterns in the forebrain of monkeys treated with (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine seven years previously: factors influencing abnormal recovery. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 19, 5096–5107 (1999).

.

[13] Schmidt C. J., Wu L., Lovenberg W.: Methylenedioxymethamphetamine: a potentially neurotoxic amphetamine analogue. European journal of pharmacology 124, 175–178 (1986).

[14] Baumann M. H., Wang X., Rothman R. B.: 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) neurotoxicity in rats: a reappraisal of past and present findings. Psychopharmacology 189, 407–424 (2007).

[15] Mustafa N. S., Bakar N. H. A., Mohamad N., Adnan L. H. M., Fauzi N. F. A. M., Thoarlim A., Omar S. H. S., Hamzah M. S., Yusoff Z., Jufri M., Ahmad R.: MDMA and the Brain: A Short Review on the Role of Neurotransmitters in Neurotoxicity. Basic and clinical neuroscience 11, 381–388 (2020).

[16] Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies: MDMA. Investigator’s Brochure 2023.

[17] Fiaschi A. I., Cerretani D.: Causes and effects of cellular oxidative stress as a result of MDMA abuse. Current pharmaceutical biotechnology 11, 444–452 (2010).

[18] Pantoni M. M., Anagnostaras S. G.: Cognitive Effects of MDMA in Laboratory Animals: A Systematic Review Focusing on Dose. Pharmacological reviews 71, 413–449 (2019).

[19] Reneman L., Booij J., Bruin K. de, Reitsma J. B., Wolff F. A. de, Gunning W. B., Heeten G. J. den, van den Brink W.: Effects of dose, sex, and long-term abstention from use on toxic effects of MDMA (ecstasy) on brain serotonin neurons. Lancet (London, England) 358, 1864–1869 (2001).

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