Warum sind Hirntumore so schwer zu behandeln?

Menschen sterben an Krebs. Immer noch. Und das, obwohl viele der brillantesten Forschenden seit Jahrzehnten ihre Energie und Zeit in die Entwicklung heilender Therapien investieren und enorme Summen in Forschung und Entwicklung fließen. Besonders Hirntumore, also Krebs im Gehirn, sind gefürchtet und stellen eine große Herausforderung dar. Doch was genau macht ihre Behandlung so schwierig? Warum können sich Krebszellen im Gehirn so gut verstecken? Und wie könnte eine enge Zusammenarbeit zwischen medizinischem Personal, Forschenden und IT-Spezialisten die Therapie in Zukunft verbessern? Antworten auf diese Fragen habe ich auf dem Deutschen Krebskongress in Berlin erhalten. Hier ist, was ich über die Hürden in der Behandlung von Hirntumoren gelernt habe und welche neuen Ansätze Hoffnung machen, dass Betroffene in Zukunft länger mit der Krankheit leben können.

Große morphologische Vielfalt der Hirntumore

„Hirntumor“ klingt nach einer einzelnen Krankheit. Tatsächlich verbirgt sich dahinter eine ganze Familie sehr unterschiedlicher Tumoren. 

Denn unser Gehirn ist ein äußerst komplexes Organ. Wie du weißt, besteht es aus vielen unterschiedlichen Zellen: Nervenzellen, verschiedene Arten von Gliazellen, Zellen der Hirnhäute sowie Zellen, die das Hirnwassers (Liquor) produzieren, und viele mehr. Aus all diesen Zellentypen kann durch zahlreiche genetische Veränderungen Krebs entstehen. So unterschiedlich die Ausgangszellen sind, so unterschiedlich sind auch die Hirntumore ¹. Tatsächlich unterscheidet die World Health Organization heute mehr als 120 verschiedene Tumorarten des zentralen Nervensystems. Diese Einteilung basiert auf mikroskopischen Merkmalen, molekulargenetischen Veränderungen und klinischen Eigenschaften ².

Es gibt also nicht den einen Hirntumor, sondern viele verschiedene Formen, die unterschiedlich wachsen und sich im Gehirn ausbreiten. Noch komplexer wird es dadurch, dass sich Krebszellen aus anderen Organen über das Blut im Gehirn ansiedeln können. Dort bilden sie sogenannte Hirnmetastasen, zum Beispiel von Brust-, Haut- oder Lungenkrebs ³. Jeder Tumor im Gehirn ist daher sehr individuell. Eine erfolgreiche Behandlung erfordert meist eine Kombination verschiedener therapeutischer Ansätze.

Grenzen der klassischen Therapien: Stahl, Strahl und Chemo

Da Hirntumoren eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen darstellen, sprechen sie unterschiedlich gut auf klassische Krebstherapien an. Das Spektrum reicht von Tumoren der Hirnhäute, die nach einer vollständigen Operation oft eine gute Prognose haben, bis hin zu hochaggressiven Tumoren wie dem Glioblastom, die trotz optimaler Therapie häufig innerhalb weniger Monate zum Tod führen. Warum die klassischen Krebstherapien wie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie oft nicht erfolgreich sind, hat mehrere Gründe. 

Operation: Millimeter entscheiden

Die hochkomplexe Funktion unseres Gehirns stellt die Neurochirurgie vor enorme Herausforderungen. Lebenswichtige Strukturen und Areale für zentrale Fähigkeiten – Sprache, Bewusstsein oder Bewegungsfähigkeit – liegen oft nur Millimeter voneinander entfernt. Schon kleinste Verletzungen können schwerwiegende Folgen haben. Deshalb versuchen Neurochirurginnen und Neurochirurgen, Tumoren möglichst vollständig, aber gleichzeitig so schonend wie möglich zu entfernen. Häufig ist es jedoch gar nicht möglich, den gesamten Tumor herauszuoperieren, ohne wichtige Funktionen zu gefährden. Hinzu kommt, dass sich Krebszellen bei vielen Hirntumoren diffus im Gehirngewebe ausbreiten. Sie verstecken sich zwischen gesunden Nervenzellen und bilden keine klaren Grenzen. Dadurch ist es praktisch unmöglich, während einer Operation jede einzelne Krebszelle zu entfernen. 

Die Neurochirurgie hat in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht. Modernstes High-Tech wird eingesetzt. Moderne Bildgebung ermöglicht es heute, funktionell wichtige Hirnareale bereits vor der Operation genau zu kartieren und die Operation exakt und schonend planen zu können ⁴. Während des Eingriffs helfen mikrochirurgische Navigation, fluoreszierende Tumormarker und intraoperatives neurophysiologisches Monitoring dabei, möglichst präzise zu operieren. In manchen Fällen werden Tumoren sogar bei wachen Patientinnen und Patienten entfernt, damit Sprache oder Bewegungen während der Operation direkt überprüft werden können ⁵. (Das ist so ein aufregendes Gebiet und wird genauer Thema eines neuen Blogbeitrags sein😊). Trotz all dieser High-Tech-Methoden gelingt häufig nur eine Reduktion der Tumormasse oder die Entfernung des größten Tumoranteils.

Strahlentherapie: Präzision statt Ganzhirnbestrahlung

Auch die Strahlentherapie hat ihre Grenzen. Ionisierende Strahlung schädigt nicht nur Tumorzellen, sondern auch gesundes Gehirngewebe. Das kann zu neurokognitiven Einschränkungen und anderen schweren Nebenwirkungen führen. Deshalb wurde hier der Einsatz von der Ganzhirnbestrahlung zu ausgeklügelten und hochpräzisen, millimetergenauen Bestrahlungskonzepten weiterentwickelt ⁶. Dennoch wird in bestimmten Situationen weiterhin eine Ganzhirnbestrahlung durchgeführt, beispielsweise bei vielen verteilten Hirnmetastasen oder beim Wiederauftreten des Hirntumors. Selbst diese vergleichsweise „grobe“ Strategie wird inzwischen verfeinert: Mithilfe moderner Bildgebung kann bei der Therapieplanung beispielsweise versucht werden, den Hippocampus (extrem wichtig fürs Gedächtnis) zu schonen ⁷. Die Strahlentherapie kann abhängig von der Erkrankung auch vor, während oder nach einer Operation eingesetzt werden und so bei einigen Tumoren im Gehirn eine gute lokale Kontrolle erzielen ⁸. 

Ein weiteres Problem vieler aggressiver Tumoren ist, dass sie relativ strahlenresistent sind. Einige Krebszellen können DNA-Schäden, die durch die Bestrahlung entstehen, besonders effektiv reparieren. Andere gehen in einen Ruhezustand über und werden dadurch weniger empfindlich gegenüber der Therapie ⁹. Auch Tumorbereiche mit wenig Sauerstoff (Hypoxie) können Krebszellen zusätzlich vor Strahlenschäden schützen ^10–12.

Chemotherapie: Die Blut-Hirn-Schranke als Hindernis

Das Gehirn ist auch ein besonders empfindliches Organ. Deshalb schützt der Körper es mit einer strengen Barriere: der Blut-Hirn-Schranke. Sie funktioniert wie die Einlasskontrolle zum Konzert: Nur Ungefährliches mit Zugangsberechtigung darf rein, etwa Nährstoffe. Gefährliches wie Gift und Medikamente werden dagegen draußen gehalten. Dies ist der Grund, warum viele Chemotherapeutika nicht ihren Wirkort in den Tumoren im Gehirn erreichen. Zwar ist in vielen der aggressiveren Hirntumore die Blut-Hirn-Schranke gestört (wir sprechen dann von einer Blut-Tumor-Schranke), jedoch ist dort die Durchlässigkeit für Chemotherapien sehr unterschiedlich. Dadurch können innerhalb eines Tumors stark schwankende Medikamentenkonzentrationen entstehen, was die Wirksamkeit der Therapie reduziert ¹³.

Zusätzlich entwickeln Krebszellen häufig Resistenzmechanismen, die sie gegenüber Chemotherapeutika unempfindlich machen. Da es sich allerdings um aggressive Therapien mit vielen Nebenwirkungen handelt, darf auf keinen Fall die Dosierung beliebig erhöht werden ¹⁴.  Darüber hinaus hängt der Behandlungserfolg oft von den molekularen Eigenschaften der Tumorzellen ab. Ein Beispiel dafür ist das Chemotherapeutikum Temozolomid: Es kann zwar die Blut-Hirn-Schranke überwinden und wird deshalb häufig bei Hirntumoren eingesetzt, seine Wirksamkeit ist jedoch stark von bestimmten genetischen Veränderungen (MGMT-Promotor-Methylierung) in den Krebszellen abhängig ¹⁵.

Biologische Superbösewichte: Warum Hirntumorzellen besonders tückisch sind

Um genau zu verstehen, warum Hirntumore so schwer zu behandeln sind, lohnt sich ein genauer Blick auf die Krebszellen selbst. Krebszellen zeichnen sich grundsätzlich dadurch aus, dass sie sich, im Gegensatz zu gesunden Zellen, unkontrolliert teilen. Gleichzeitig können sie sich vor Angriffen des Immunsystems schützen, das umliegende Gewebe zu ihrem Vorteil verändern und sich im Körper ausbreiten, also Metastasen bilden. Diese grundlegenden Eigenschaften von Krebs werden in der Krebsforschung als Hallmarks of Cancer bezeichnet ¹⁶.

Tumoren, die direkt aus dem Gehirngewebe entstehen, besitzen darüber hinaus einige besonders problematische Eigenschaften. Vor allem Tumoren der Gliazellen zeigen eine ausgeprägte tumorinterne Heterogenität: Innerhalb eines einzigen Tumors existieren unterschiedliche Krebszellpopulationen und sehr verschiedene mikroskopische Regionen ¹⁷. So finden sich im Inneren solcher Tumoren beispielsweise sauerstoffarme Bereiche (hypoxische Zonen), stark durchblutete Regionen mit neu gebildeten Blutgefäßen sowie sogenannte Tumorstammzellnischen ¹⁸. In diesen Nischen leben besonders widerstandsfähige Krebsstammzellen, die den Tumor immer wieder neu aufbauen können, selbst dann, wenn ein Großteil der Tumorzellen durch Bestrahlung oder Chemotherapie zerstört wurde ¹⁹.

Zusätzlich reagieren verschiedene Zellpopulationen innerhalb desselben Tumors unterschiedlich auf Therapien. Einige Zellen können mutieren, sich an den therapeutischen Druck anpassen und Resistenzen entwickeln ¹⁹. Ein weiterer Trick der Tumorzellen ist die gezielte Umprogrammierung ihrer Umgebung. Sie verändern das umliegende Gewebe, das sogenannte Tumormikromilieu, so, dass Immunzellen weniger effektiv gegen den Tumor vorgehen können ²⁰.

Warum Immuntherapien im Gehirn schwer sind

Unser Immunsystem arbeitet jeden Tag hart daran, beschädigte Körperzellen frühzeitig zu erkennen und potenziell gefährlichen Zellveränderungen zu beseitigen. Darin ist unser Immunsystem zwar ziemlich gut (Wie oft bist du schon NICHT an Krebs erkrankt?!?), allerdings entwickeln Krebszellen immer wieder Strategien, um diesem Kontrollsystem zu entkommen. Sie verstecken sich vor Immunzellen, blockieren deren Angriff oder manipulieren ihre Umgebung so, dass eine effektive Immunreaktion ausbleibt. 

In den letzten Jahren haben deshalb Immuntherapien große Aufmerksamkeit erregt. Therapien wie Immune Checkpoint Inhibitor oder CAR T cell therapy haben die Behandlung einiger Krebsarten grundlegend verändert. Bei bestimmten Tumoren können sie das Immunsystem so aktivieren, dass es Krebszellen gezielt angreift. Bei Hirntumoren sind die Ergebnisse bisher allerdings deutlich weniger überzeugend. Ein Grund dafür ist die besondere immunologische Situation im Gehirn. Es gilt nämlich als sogenanntes immunprivilegiertes Organ. Das bedeutet, dass das Immunsystem dort weniger aktiv ist als in vielen anderen Körperregionen. Dieser Schutzmechanismus verhindert zwar überschießende Entzündungen in einem besonders empfindlichen Organ, erschwert aber gleichzeitig die Immunabwehr gegen Tumoren. Aggressive Tumoren wie das Glioblastoma nutzen diese Situation geschickt aus. Einige Tumorzellen tarnen sich beispielsweise durch sogenanntes molecular mimicry: Sie präsentieren auf ihrer Oberfläche Moleküle, die körpereigenen Strukturen ähneln, und werden dadurch vom Immunsystem schlechter erkannt ²⁰.

Hinzu kommt erneut die Blut-Hirn-Schranke, die viele Immunzellen und therapeutische Antikörper daran hindert, überhaupt in ausreichender Zahl in das Gehirngewebe zu gelangen. Ein weiteres Problem ist, dass es bei Hirntumoren oft schwierig ist, eindeutige Zielstrukturen zu finden, gegen die sich Immuntherapien richten können. Tumorzellen sind genetisch sehr unterschiedlich und verändern sich im Laufe der Krankheit ständig weiter ²¹. Trotz dieser Herausforderungen wird intensiv an neuen immunologischen Therapiestrategien geforscht. Dazu gehören verbesserte CAR-T-Zelltherapien, Immuncheckpoint-Blockade, therapeutische Krebsimpfstoffe sowie sogenannte onkolytische Viren, die Tumorzellen gezielt infizieren und gleichzeitig eine Immunreaktion auslösen sollen. Viele dieser Ansätze versuchen auch, das Tumormikromilieu – also die unmittelbare Umgebung der Krebszellen – zu verändern, damit Immunzellen dort effektiver arbeiten können ²². Bisher sind die klinischen Ergebnisse jedoch noch begrenzt. Große Hoffnung liegt deshalb auf Kombinationstherapien, bei denen mehrere dieser Strategien gleichzeitig eingesetzt werden ²³.

Zielgerichtete Therapie, smarte Medikamente und innovative Applikation

Perfekte Medikamente würden die Krebszellen gezielt angreifen, ohne gesunde Gehirnzellen zu stören. Genau dieses Ziel verfolgen sogenannte zielgerichtete Therapien. Sie setzen direkt an den krebsspezifischen Veränderungen der Zellen an, den Hallmarks of Cancer. Viele dieser Medikamente blockieren beispielsweise mutierte Proteine in Signalwegen, die für das unkontrollierte Wachstum der Tumorzellen verantwortlich sind. Grundlage dafür ist eine möglichst genaue molekulargenetische Analyse des Tumors. Die Idee dahinter: personalisierte Medizin, bei der die Therapie individuell an die genetischen Veränderungen eines Tumors angepasst wird. Ein Beispiel sind Hemmstoffe gegen Mutationen im Enzym IDH1 oder IDH2. Solche sogenannten IDH-Inhibitoren können bei bestimmten Hirntumoren das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen und das Überleben verlängern ²⁴.

Trotz allem bleibt die Hürde Blut-Hirn-Schranke, die mit smarten Medikamenten und innovativen Applikationsstrategien umgangen werden soll ²⁵. Eine Idee ist, die Krebsmedikamente raffiniert in winzige Transportvehikel zu verpacken und über die Blut-Hirn-Schranke zu schleusen, beispielsweise in Nanopartikel ²⁶ oder Liposome (kleinen Fetttröpfchen) ²⁷, das ist wie Süßigkeiten im Socken an der Einlasskontrolle vorbei auf das Konzert zu mogeln.

Eine andere Methode, mit Snacks zur Lieblingsband zu kommen, ist, nicht durch die Einlasskontrolle, sondern durch die Abgrenzung an einer weniger gesicherten Stelle. Nach diesem Prinzip wird bei Patienten versucht, mit fokussiertem Ultraschall oder Laser die Blut-Hirn-Schrank gezielt durchlässiger zu machen, sodass Medikamente besser in das Tumorgewebe gelangen ^28–30.

Andere Versuche umfassen die Verwendung von Antikörper-Medikament-Konjugate, die Gabe der Medikamente über kleine Sonden direkt in den Tumor oder über die Nase ins Gehirn ^31,32. Leider ist auch hier trotz vielversprechender Ergebnisse im Labor die klinische Anwendung schwierig und zeigt bislang keinen erhofften Durchbruch ³³.

Strahlen & Teilchen – präziser, härter, schonender

Auch die Strahlentherapie entwickelt sich ständig weiter. Moderne Techniken versuchen, die Strahlung immer präziser im Tumor zu konzentrieren und gesundes Gehirngewebe möglichst zu schonen. Besonders gute Ergebnisse werden häufig erzielt, wenn die Bestrahlung geschickt mit anderen Therapien kombiniert wird ³⁴. 

Die klassische Strahlentherapie nutzt meist hochenergetische Photonen. In einigen spezialisierten Zentren kommen jedoch auch andere Teilchen zum Einsatz. Bei der sogenannten Protonentherapie geben die Teilchen den Großteil ihrer Energie erst direkt im Tumorgewebe ab (Bragg-Peak). Dieses physikalische Phänomen ermöglicht es, die Strahlendosis genauer zu platzieren und umliegendes Gewebe besser zu schützen ^35,36. Eine noch höhere relative biologische Wirksamkeit kann durch Bestrahlung mit Kohlenstoffionen erzielt werden. Bei der Kohlenstoffionentherapie verursachen diese schweren Teilchen komplexere DNA-Doppelstrangbrüche, die sehr schwer zu reparieren sind und können daher auch gegen manche strahlenresistente Tumoren wirksam sein ^37,38.

Darüber hinaus werden weitere innovative Strahlentherapiekonzepte erforscht. Dazu gehört beispielsweise die Brachytherapie, bei der kleine radioaktive Quellen direkt in oder nahe am Tumor platziert werden. Andere Ansätze nutzen zielgerichtete radioaktive Medikamente, die sich bevorzugt an Tumorzellen anlagern, was als Radioligand Therapy bezeichnet wird. Ein besonders neues Forschungsfeld ist außerdem die sogenannte FLASH-Radiotherapie, bei der extrem hohe Strahlendosen in Bruchteilen einer Sekunde verabreicht werden. Erste Studien deuten darauf hin, dass Tumorzellen dadurch effektiv geschädigt werden könnten, während gesundes Gewebe möglicherweise besser geschont wird ^39–41. Viele dieser Technologien befinden sich jedoch noch in der klinischen Entwicklung oder sind nur in spezialisierten Zentren verfügbar.

Digitale Verbündete: KI, Bildgebung und personalisierte Therapieplanung

Digitale Technologien spielen eine immer wichtigere Rolle in der modernen Behandlung von Hirntumoren. Besonders Methoden der künstlichen Intelligenz verändern derzeit die medizinische Bildanalyse. Mithilfe komplexer KI-gestützter Algorithmen können MRT- und CT-Bilder heute deutlich präziser ausgewertet werden. Dadurch lassen sich Tumorgewebe, Hirnödeme und abgestorbene Gewebebereiche genauer voneinander abgrenzen, was eine bessere Diagnostik und Therapieplanung ermöglicht ⁴².

Ein weiteres spannendes Forschungsfeld ist die sogenannte Radiogenomik. Dabei werden Bildmerkmale von Hirntumoren mithilfe von Methoden aus dem Machine Learning mit genetischen Veränderungen der Tumorzellen in Verbindung gebracht. Solche Analysen könnten in Zukunft helfen, bestimmte molekulare Eigenschaften eines Tumors bereits aus der Bildgebung vorherzusagen und damit in manchen Fällen invasive Gewebeproben reduzieren ⁴³.

Darüber hinaus arbeiten Forschende an sogenannten digitalen Zwillingen von Patientinnen und Patienten. Dabei werden medizinische Daten, Bildgebung und biologische Modelle kombiniert, um den Verlauf einer Erkrankung zu simulieren. Auf diese Weise könnte getestet werden, welche Therapie für eine bestimmte Person am erfolgversprechendsten ist, bevor sie tatsächlich angewendet wird ⁴⁴. Digitale Technologien verbessern aber nicht nur die Analyse von Daten. Sie erleichtern auch die Zusammenarbeit von Expertinnen und Experten weltweit. Über Videokonferenzen oder virtuelle Tumorboards können Spezialisten aus verschiedenen Kliniken gemeinsam komplexe Fälle diskutieren. Das ist ein großer Vorteil, insbesondere bei seltenen Hirntumoren ⁴⁵. Moderne Technologien verändern also nicht nur einzelne Therapien, sondern verändern zunehmend die gesamte Diagnostik und Behandlung.

Klinische Studien und Kompetenzzentren

Das bisherige Fazit lautet: Es gibt viele spannende und vielversprechende Ansätze in der Forschung, aber bislang hat sich noch keine universell wirksame Therapie für alle Hirntumore gefunden. Es bedarf weiterhin intensiver Forschung. Wer jetzt genervt aufseufzt, kann ich gut verstehen. Medizinische Forschung, insbesondere in einem so komplexen Gebiet, erfordert Zeit, Geduld und Ausdauer. Die meisten Experimente enttäuschen zunächst und führen nicht zu direkt anwendbaren Behandlungsergebnissen. Selbst wenn es einmal einen erfolgreichen Ansatz gibt, dauert es viele Jahre, bis dieser in der Klinik etabliert wird. Das schützt auf der einen Seite die Patientinnen und Patienten – nur sichere, wirksame und nachweislich bessere Therapien dürfen angewendet werden – ist aber gleichzeitig frustrierend für diejenigen, die verzweifelt auf eine rettende Behandlung hoffen.

Neben der Entwicklung neuer Therapien gibt es auch die Versorgungsforschung, bei der untersucht wird, wie Betreuung und Behandlung mit den vorhandenen Ressourcen verbessert werden können. Hier steht der enge Austausch mit Betroffenen und Patientenvertretungen im Vordergrund. Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung in speziellen Kompetenzzentren für die Betroffenen positiv ist ⁴⁶. Dort wird die gebündelte Erfahrung von Diagnose über Therapie bis hin zu Verlaufskontrolle und Nachsorge genutzt. In diesen spezialisierten Zentren werden zudem klinische Studien mit innovativen Therapien durchgeführt, an denen die Teilnahme ebenfalls die Behandlung verbessert ⁴⁷.

Ausblick: Vom Verstecken zum Kontrollieren?

Hirntumore sind extrem schwer zu behandeln, sowohl wegen der anatomischen Lage als auch wegen der komplexen molekularen Eigenschaften. Forschungsgruppen auf der ganzen Welt untersuchen Hirntumore derzeit so intensiv und interdisziplinär wie nie zuvor. Dank dieser Fortschritte lassen sich einige Hirntumore mittlerweile sehr gut behandeln, in manchen Fällen sogar heilen. Andere, aggressivere Typen führen jedoch weiterhin nur zu einer begrenzten Überlebenszeit von wenigen Monaten. Nach dem aktuellen Stand wird es in naher Zukunft leider nicht möglich sein, alle Hirntumore zu heilen. Das Ziel ist daher, die Prognose vieler Tumorarten zu verbessern: Aus einer oft aussichtslosen Situation soll eine Erkrankung werden, die bei guter Lebensqualität langfristig kontrollierbar bleibt. Entscheidend dafür werden personalisierte Ansätze sein: Jeder Tumor soll noch spezifischer untersucht werden, um eine individualisierte Behandlung zu planen und eine interdisziplinäre sowie multimodale Versorgung zu ermöglichen.

Bildquellen:

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