Unsere Gene haben einen großen Einfluss darauf, wie wir uns entwickeln. Sie geben einen Rahmen vor – von der Augenfarbe und Körpergröße bis hin zu unserer Persönlichkeit und der Wahrscheinlichkeit, bestimmte Erkrankungen auszubilden [1]. Die Gene sind dabei längst nicht alles. „Vorgeben“ bedeutet nicht „festschreiben“. Die Einflüsse unserer Umwelt, besonders im Kindes- und Jugendalter, sind ebenso wichtig. Erfahrungen, Stress, Beziehungen, Schlaf, Ernährung und Bildung formen das Gehirn ein Leben lang [2-4]. Ebenso sind Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelteinflüssen zu beobachten (z.B. über epigenetische Mechanismen) [3]. Dennoch geben die Gene in vielen Fällen eine gewisse Prädisposition, eine Tendenz in einer bestimmte Richtung, vor [1].

Lange dominierte die Vorstellung, dass ein bestimmtes Gen eine bestimmte Störung verursacht. Bei einigen seltenen, eindeutig erblich bedingten Leiden trifft dieser direkte Zusammenhang tatsächlich zu. Beispielsweise die Mutation eines Gens, das Mukoviszidose verursacht, eine seltene Stoffwechselerkrankung [5]. Doch gerade, wenn es um psychische Erkrankungen geht, zeichnet die Forschung der letzten Jahre ein komplexeres Bild. Heute wissen wir, dass es nicht einzelne Gene sind, die eine Störung wie Schizophrenie, Depression, Autismus oder ADHS beeinflussen. Psychische Erkrankungen sind polygen, Hunderte bis Tausende von Genvarianten mit jeweils sehr kleinen Effekten tragen zum Risiko bei [1, 6]. Dieses Zusammenspiel ist alles andere als simpel. Gene können einander verstärken oder abschwächen, manche Gene wirken sogar gleichzeitig auf mehrere Krankheitsbilder oder aufeinander ein. In Summe entsteht so ein feingliedriges Risikoprofil, kein Ein-Aus-Schalter [6]. Um dieses Geflecht besser zu verstehen, hilft es zwei zentrale Konzepte zu betrachten: Epistasis und Pleiotropie [7, 8].

Was ist Epistasis?

Epistasis bedeutet, dass die Wirkung eines Gens von einem anderen Gen beeinflusst wird. Die Wirkung einer Genvariante hängt also vom genetischen Kontext ab [7]. Eine Variante kann etwa maskiert oder abgeschwächt werden. Wenn ein Gen beispielsweise rote Haare verursacht, ein anderes aber Haarausfall und eine Glatze bedingt, wird das Merkmal der roten Haare nicht zum Tragen kommen und „maskiert“ werden. Zum anderen kann die Wirkung eines Gens verstärkt werden. Zwei Genvarianten, die alleine jeweils kaum einen merklichen Einfluss auf beobachtbare Merkmale haben, führen gemeinsam zu einer spürbaren Veränderung [7].

Eine Variante, die die Dopaminfreisetzung leicht erhöht, und eine zweite, die die Rezeptorempfindlichkeit minimal steigert, können zusammen einen deutlich höheren Einfluss auf Aufmerksamkeit und Impulskontrolle ausüben als jede Genvariante allein für sich [17, 18].

Epistasis macht deutlich, warum genetische Befunde nicht deterministisch sind. Dass jemand eine „Risikovariante“ trägt, sagt wenig aus, wenn kompensierende Varianten vorhanden sind [7]. Umgekehrt hilft das Konzept zu verstehen, warum in manchen Familien unterschiedliche Ausprägungen auftreten, obwohl vermeintlich „die gleiche“ Variante vererbt wird: Der Rest des Genoms und Regulationsprozesse sind mitentscheidend. Ein einzelnes Risiko-Gen kann harmlos bleiben, solange ein anderes Gen es „ausgleicht“. Umgekehrt können auch zwei Gene, die für sich allein kaum Einfluss hätten, zusammen das Krankheitsrisiko deutlich erhöhen. Zudem ist die Penetranz einzelner Varianten – also wie wahrscheinlich das Vorhandensein einer Genvariante zur Ausprägung des entsprechenden Merkmals führt – in der Psychiatrie meist niedrig [1, 16].

Was ist Pleiotropie?

Pleiotropie beschreibt genau den gegenteiligen Effekt. Eine einzelne Genvariante hat nicht nur auf ein Merkmal oder eine Krankheit seine Auswirkung, sondern gleich auf mehrere. Im psychiatrischen Kontext ist das eher die Regel, als die Ausnahme, u.a. da viele Gene grundlegende Prozesse der Gehirnentwicklung und -funktion betreffen. So etwa Synapsenbildung und -stabilität, Signalübertragung, Genregulation in Nervenzellen, und viele mehr [1, 8]

Wenn eine genetische Variante die Feinabstimmung der Weitergabe von Signalen im Gehirn verschiebt – also wie stark, wie schnell und wie lange Nervennetze aktiv sind –, wirkt sich das auf Lernen, Gefühlsregulation und Aufmerksamkeit aus [4, 8]. Diese Grundfunktionen werden in vielen Störungsbildern gebraucht. Darum kann dieselbe Variante das Risiko für bipolare Störung, Depression oder Schizophrenie leicht erhöhen; und zwischen ADHS und Autismus finden sich häufig überlappende genetische Einflüsse [9 – 12].

Das widerspricht keineswegs differenzierten Diagnosen. Pleiotropie bedeutet lediglich, dass gemeinsame Grundprozesse – etwa in Aufmerksamkeits-, Belohnungs- oder Emotionsnetzwerken – in verschiedenen Funktionsbereichen sichtbar werden können. Je nachdem, welche Netzwerke stärker betroffen sind und welche äußeren Einflüsse hinzukommen, entsteht ein unterschiedliches Muster von Symptomen. Für die psychiatrische Forschung bedeutet das: Wenn wir ein Gen finden, das mit einer Störung zusammenhängt, müssen wir auch immer andere Erkrankungen im Blick behalten [8 – 10].

Polygen, vernetzt, überlappend

Die meisten psychischen Störungen sind polygen: Hunderte bis Tausende häufige Varianten mit sehr kleinen Effekten tragen zur Gesamtanfälligkeit bei. In selteneren Fällen kommen noch ungewöhnliche Varianten mit etwas größeren Effekten hinzu [1, 6]. Drei Wirkeffekte stehen hierbei nun im Vordergrund:

• Additive Effekte: Viele kleine Beiträge summieren sich [6].
• Epistatische Effekte: Beiträge interagieren (verstärken/neutralisieren sich) [7].
• Pleiotrope Effekte: Beiträge wirken transdiagnostisch (auf mehrere Störungsbilder/Merkmale) [9 – 12].

Das führt in der Praxis zu genetischer Überlappung zwischen Diagnosen. Es wird davon ausgegangen, dass zum Beispiel Autismus, ADHS oder Depression teils ähnliche genetische Muster zur Grundlage haben – allerdings in unterschiedlicher Mischung und in Interaktion mit unterschiedlichen Umwelteinflüssen (z. B. frühe Belastungen, Infektionen in der Schwangerschaft, Schlafmangel, soziale Faktoren) [1 – 4, 9 – 12].

Ein weiterer wichtiger Begriff ist die Penetranz: Sie beschreibt, wie häufig eine Variante tatsächlich zu einem Merkmal führt. In der Psychiatrie ist die Penetranz einzelner Varianten meist niedrig, weil Kontext (andere Gene, biologische Anpassungen, Umwelt) entscheidend ist. Das schützt vor Fehlinterpretationen wie „Gen = Diagnose“ [1, 16].

Klinische Bedeutung

Diese Erkenntnisse kommen an verschiedenen Stellen in der psychiatrischen Behandlung zum tragen – von der Diagnostik über Therapieansätze bis hin zur Prävention.

1) Diagnostik: vom Einzelgen zum Muster

Einzelvarianten sind bei psychischen Erkrankungen selten aussagekräftig. Nützlicher sind Risikoprofile aus vielen Varianten (polygenetische Scores). Diese sind stets in Kombination mit klinischen Informationen und Umweltfaktoren zu interpretieren [13, 14]. Epistasis mahnt zur Vorsicht: Ähnliche genetisch Marker können je nach Begleitvarianten anders wirken. Pleiotropie erinnert daran, transdiagnostisch zu denken – ähnliche Muster können in verschiedenen Störungsbildern Relevanz haben [7 – 12].

2) Therapieentwicklung: gemeinsame Mechanismen nutzen

Wenn mehrere Störungen gemeinsame biologische Prozesse teilen (pleiotrope Grundlagen), können zielgerichtete Therapien (Pharmaka, Psychotherapieansätze, Neurostimulation) mehreren Gruppen helfen – etwa durch Modulation von Kalziumkanälen, Synapsenplastizität oder Stressachsen [1, 6, 9 – 10]. Netzwerkmedizinische Ansätze helfen, Knotenpunkte zu identifizieren, an denen kleine Eingriffe große Systemeffekte erzielen [15].

3) Prävention und Resilienz: Schutz verstehen und stärken

Epistasis zeigt: Es gibt genetische Schutzkombinationen, bei denen Varianten einander abschwächen und so die Wirkung einzelner Risikomarker puffern [7]. Indem wir epigenetische Mechanismen ausnutzen, können wir in der Praxis das reelle Risiko zu erkranken noch weiter mindern [3]: frühe Förderung, Schlaf- und Stressmanagement, Bewegung, stabile Beziehungen, Lern- und Bewältigungsstrategien sind biologisch wirksame Hebel, die neuronale Systeme robuster machen – unabhängig vom genetischen Startpunkt [2 – 4].

4) Kommunikation und Ethik: Wahrscheinlichkeiten statt Schicksal

Genetische Informationen sind Wahrscheinlichkeiten, keine Urteile. Transparente Aufklärung, sensible Beratung und Datenschutz sind zentral, damit Befunde hilfreich statt stigmatisierend wirken [13, 14].

Alles in den Genen?

Psychische Erkrankungen entstehen nicht aus einem einzelnen „Fehler“, sondern aus dem Zusammenspiel vieler kleiner genetischer Einflüsse, ihrer Interaktionen (Epistasis), ihrer Mehrfachwirkungen (Pleiotropie) und einer formbaren Umwelt [1 – 4, 6 – 12, 15]. Dieses Bild ist komplex – aber es eröffnet konkrete Chancen: bessere Risikoeinschätzung, zielgerichtete Therapien entlang gemeinsamer biologischer Mechanismen und wirksame Prävention, die neuronale Systeme einbezieht [1 – 4, 6, 9 – 15].

Kurz: Gene legen Tendenzen fest, nicht Lebensläufe. Je besser wir ihr komplexes Zusammenspiel verstehen, desto besser können wir auch Wege finden, Anfälligkeiten zu verringern und Ressourcen zu fördern – wissenschaftlich fundiert und mit einem menschlichen Blick auf die Betroffenen und ihre Möglichkeiten [1, 6, 13 – 15].

Quellen

[1] Andreassen, O. A., Hindley, G. F. L., Frei, O., & Smeland, O. B. (2023). New insights from the last decade of research in psychiatric genetics: Discoveries, challenges and clinical implications. World Psychiatry, 22(1), 4–24. https://doi.org/10.1002/wps.21034

[2] McEwen, B. S. (2012). Brain on stress: How the social environment gets under the skin. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109(Suppl. 2), 17180–17185. https://doi.org/10.1073/pnas.1121254109

[3] Corella, D., & Ordovás, J. M. (2017). Basic concepts in molecular biology related to genetics and epigenetics. Revista Española de Cardiología (English Edition), 70(9), 744–753. https://doi.org/10.1016/j.rec.2017.05.011

[4] Goldstein, A. N., & Walker, M. P. (2014). The role of sleep in emotional brain function. Annual Review of Clinical Psychology, 10, 679–708. https://doi.org/10.1146/annurev-clinpsy-032813-153716

[5] Riordan, J. R., Rommens, J. M., Kerem, B., Alon, N., Rozmahel, R., Grzelczak, Z., … Tsui, L. (1989). Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of complementary DNA. Science, 245(4922), 1066–1073. https://doi.org/10.1126/science.2475911

[6] Sullivan, P. F., Daly, M. J., & O’Donovan, M. (2012). Genetic architectures of psychiatric disorders: The emerging picture and its implications. Nature Reviews Genetics, 13(8), 537–551. https://doi.org/10.1038/nrg3240

[7] Phillips, P. C. (2008). Epistasis—The essential role of gene interactions in the structure and evolution of genetic systems. Nature Reviews Genetics, 9(11), 855–867. https://doi.org/10.1038/nrg2452

[8] Paaby, A. B., & Rockman, M. V. (2013). The many faces of pleiotropy. Trends in Genetics, 29(2), 66–73. https://doi.org/10.1016/j.tig.2012.10.010

[9] Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. (2013). Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: A genome-wide analysis. The Lancet, 381(9875), 1371–1379. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)62129-1

[10] Lee, P. H., Anttila, V., Won, H., Feng, Y.-C. A., Rosenthal, J., Zhu, Z., … Smoller, J. W. (2019). Genomic relationships, novel loci, and pleiotropic mechanisms across eight psychiatric disorders. Cell, 179(7), 1469–1482.e11. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.020

[11] Grove, J., Ripke, S., Als, T. D., Mattheisen, M., Walters, R. K., Won, H., … Børglum, A. D. (2019). Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder. Nature Genetics, 51(3), 431–444. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0344-8

[12] Demontis, D., Walters, R. K., Martin, J., Mattheisen, M., Als, T. D., Agerbo, E., … Neale, B. M. (2019). Discovery of the first genome-wide significant risk loci for ADHD. Nature Genetics, 51(1), 63–75. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0269-7

[13] Choi, S. W., Mak, T. S. H., & O’Reilly, P. F. (2020). Tutorial: A guide to performing polygenic risk score analyses. Nature Protocols, 15(9), 2759–2772. https://doi.org/10.1038/s41596-020-0353-1

[14] Lewis, C. M., & Vassos, E. (2020). Polygenic risk scores: From research tools to clinical instruments. Genome Medicine, 12(1), 44. https://doi.org/10.1186/s13073-020-00742-5

[15] Barabási, A.-L., Gulbahce, N., & Loscalzo, J. (2011). Network medicine: A network-based approach to human disease. Nature Reviews Genetics, 12(1), 56–68. https://doi.org/10.1038/nrg2918

[16] MedlinePlus Genetics. (n. d.). Penetrance. U.S. National Library of Medicine. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/mutationsanddisorders/penetrance/

[17] Arnsten, A. F. T., Wang, M., & Paspalas, C. D. (2012). Neuromodulation of thought: Flexibilities and vulnerabilities in prefrontal cortical network synapses. Neuron, 76(1), 223–239. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2012.08.038

[18] Dalley, J. W., & Roiser, J. P. (2012). Dopamine, serotonin and impulsivity. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 36(9), 227–236. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2011.07.015

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