Schlaganfall und Stammzellen

Sehstörungen, Sprach- und Sprachverständnisstörungen, Lähmungen und Taubheitsgefühle, Schwindel und Gangunsicherheit. So kann sich ein Schlaganfall ankündigen. Die Stammzelltherapie ist eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit, falls ein Schlaganfall eintritt. Doch was ist hierbei schon Realität und was Science Fiction?

Was ist ein Schlaganfall?

Schlaganfälle sind die häufigste Ursache für Behinderungen weltweit und die zweithäufigste Todesursache [1, 2]. 

Ein Schlaganfall entsteht, wenn ein Teil des Gehirns plötzlich nicht mehr ausreichend mit Blut und Sauerstoff versorgt wird. Hierbei gibt es zwei Hauptformen: den Hirninfarkt, bei dem ein Gefäß im Gehirn durch ein Blutgerinnsel verschlossen wird (ischämischer Schlaganfall), und die Hirnblutung, bei der ein Gefäß im Gehirn platzt, sodass Blut in das umliegende Gewebe austritt (hämorrhagischer Schlaganfall) [3]. Obwohl hämorrhagische Schlaganfälle seltener sind als ischämische, gehen sie mit einer höheren Sterblichkeit einher [3].

Die initiale Störung führt zum Tod der Nervenzellen und somit zu primären Hirnschäden [4]. Sekundäre Hirnschäden entstehen anschließend durch Entzündungen, oxidativen Stress und biochemische Kaskaden [5].

Abhängig davon, in welchen Hirnarealen eine Störung vorliegt, können unterschiedliche Fähigkeiten beeinträchtigt sein.

Entzündliches Milieu nach einem Schlaganfall

Nach einem Schlaganfall wird das Gehirn zu einem Hotspot der Immunaktivität. Mikroglia, die Immunzellen des ZNS, werden innerhalb von Minuten aktiv, produzieren proinflammatorische Botenstoffe wie TNF, IL‑1bund IL‑6, was zu weiterem Nervenschaden führt [6, 7]. Weitere Entzündungskaskaden führen dazu, dass die Blut-Hirn-Schranke löchrig wird. Dadurch kann diese Barriere von peripheren Immunzellen durchdrungen werden [8].

Auch Astrozyten, die normalerweise die Stabilität der Blut-Hirn-Schranke stützen und neuronale Funktionen unterstützen, werden aktiv. Diese Reaktivität kann zur weiteren Ausschüttung proinflammatorischer Botenstoffe führen, was potenziell zur Entwicklung einer Glia-Narbe (“Glial Scar”) führen kann [9]. Eine solche Glia-Narbe kann sowohl physisch als auch molekular als Barriere wirken, was wiederum die Heilung behindern kann [10].

Dieser Prozess ist ambivalent: Einerseits hilft er, Zelltrümmer abzuräumen und den Weg für Reparatur zu ebnen, andererseits kann überschießende oder zu lang anhaltende Entzündung den Schaden vergrößern und die Regeneration blockieren [11]. 

Parallel werden aber auch regulierende Mechanismen aktiviert, etwa regulatorische T‑Zellen, die versuchen, das immunologische Gleichgewicht wiederherzustellen [12].

Aktuelle Therapien für Schlaganfälle

Die akute Behandlung zielt darauf ab, das betroffene Hirngewebe so schnell wie möglich wieder zu durchbluten oder weiteren Schaden zu verhindern.

Bei ischämischen Schlaganfällen ist das wichtigste Ziel, das verschlossene Gefäß schnell wieder zu öffnen. Dafür stehen zwei bewährte Verfahren zur Verfügung:

Intravenöse Thrombolyse: Innerhalb eines engen Zeitfensters von etwa 4,5 Stunden nach Symptombeginn wird ein Medikament verabreicht, um das Blutgerinnsel aufzulösen [13].

Mechanische Thrombektomie: Hierbei wird das Gerinnsel über einen Katheter mechanisch aus dem Gefäß entfernt. Diese Methode ist besonders effektiv bei größeren Gefäßverschlüssen und kann in manchen Fällen bis zu 24 Stunden nach Symptombeginn sinnvoll sein [14].

Beim hämorrhagischen Schlaganfall hingegen stehen die Blutstillung und Senkung des Hirndrucks im Vordergrund. In schweren Fällen kann ein chirurgischer Eingriff erforderlich sein, um das Blutgerinnsel zu entfernen oder das Gefäß zu stabilisieren [15].

In der Rehabilitationsphase liegt der Fokus dann auf der Funktionserholung und der Neurorehabilitation. Ziel ist, durch gezieltes Training, Physiotherapie und Ergotherapie verlorene Fähigkeiten wiederzuerlangen oder zu kompensieren.

Was sind Stammzellen?

Stammzellen sind besondere Zellen, die sich durch zwei zentrale Eigenschaften auszeichnen: Sie können sich selbst erneuern und sich in verschiedene Zelltypen differenzieren [16]. Je nach Ursprungsgewebe und Potenzial unterscheidet man verschiedene Arten von Stammzellen.

Neuralstammzellen (NSCs) sind im zentralen Nervensystem zu finden. Sie können sich in die Hauptzelltypen des Gehirns differenzieren: Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten [17]. Beim Erwachsenen finden sich NSCs vor allem in bestimmten Regionen wie der subventrikulären Zone (SVZ) und dem Gyrus dentatus des Hippocampus [18, 19]. 

Mesenchymale Stammzellen (MSCs) können zum Beispiel aus Knochenmark [20] oder Fettgewebe [21] gewonnen werden. Sie haben nur begrenzte Fähigkeit, sich in Nervenzellen umzuwandeln (Multipotenz), wirken jedoch auf andere Weise therapeutisch: Sie setzen Wachstumsfaktoren und Zytokine frei, die Entzündungen reduzieren, die Immunantwort modulieren und die Mikro-Umgebung im geschädigten Gewebe verbessern. So schaffen sie indirekt Bedingungen, die die Regeneration unterstützen [22, 23, 24, 25].

Neben adulten Stammzelltypen gibt es auch embryonale Stammzellen (ESCs) und induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs). ESCs stammen aus sehr frühen Embryonalstadien und können sich in nahezu alle Zelltypen des Körpers entwickeln (Pluripotenz) [26]. iPSCs dagegen werden durch Reprogrammierung ausgereifter Körperzellen, zum Beispiel Hautzellen, gewonnen [27].

Wie wirkt Stammzelltherapie?

Stammzelltherapie ist ein vielversprechender Ansatz, um fortschreitende Schäden zu begrenzen, aber auch um Gewebereparatur anzuregen. Stammzellen können Reparaturprozesse anstoßen, die Migration körpereigener Zellen in geschädigte Hirnareale fördern und das Mikromilieu nach einem Schlaganfall entscheidend beeinflussen.

Besonders intensiv untersucht werden dabei neuronale Stammzellen (NSCs) und mesenchymale Stammzellen (MSCs). Beide zeigen auf unterschiedliche Weise ihr therapeutisches Potenzial: 

NSCs können sich in Neuronen und Gliazellen differenzieren und so direkt zur Regeneration beitragen, können aber auch Inflammation modulieren und die Bildung neuer Blutgefäße aus bestehenden Gefäßen (Angiogenese) anregen [28]. 

MSCs haben die Fähigkeit, Zelltod zu reduzieren, die Bildung neuer Synapsen (Synaptogenese) und Blutgefäße (Angiogenese) zu fördern und über Freisetzung entzündungshemmender Signalmoleküle das geschädigte Nervengewebe zu schützen [29].

Ein zentrales Thema aktueller Studien ist die Wechselwirkung zwischen Stammzellen und der postischämischen Entzündungsumgebung. Nach einem Schlaganfall wird die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger, sodass Stammzellen in Kontakt mit dem entzündlichen Milieu im und um das beschädigte Areal treten können. Hier entfalten sie Effekte, die weit über reinen Zellersatz hinausgehen [30, 31].

Was zeigen Tiermodelle?

In Tiermodellen konnte nachgewiesen werden, dass die Transplantation verschiedener Stammzelltypen (MSCs, NSCs und iPSCs) die neuronale Reparatur nach einem Schlaganfall verbessern kann. 

Studien haben beispielsweise gezeigt, dass die Transplantation von MSCs Gewebeschäden verringern, die Entzündung regulieren und das Wachstum neuer Nervenzellen und Blutgefäße anregen kann [32]. 

Eingesetzte NSCs können sich in Richtung der verletzten Region bewegen, sich zu Nervenzellen differenzieren und zur Wiederherstellung der Funktion beitragen [33].

Auch die Art und das Timing der Verabreichung spielen eine Rolle: Intravenöse oder intraarterielle Gaben sind weniger invasiv und führen dennoch dazu, dass Verletzungen reduziert werden können [34, 35].

Was ist klinisch schon Realität?

In den letzten Jahren wurden zahlreiche frühe klinische Studien durchgeführt, die unterschiedliche Stammzelltypen, Dosierungen und Zeitpunkte nach Schlaganfall getestet haben. 

In der Phase-II-Studie MASTERS (Multistem in acute stroke treatment to enhance recovery), in der intravenös multipotente Progenitorzellen verabreicht wurden, zeigte sich eine signifikante Immunregulation: Die behandelten Patienten wiesen am 7. Tag reduzierte CD3+-T-Zellen auf als die Placebo-Gruppe. Spezialisierte T-Zellen, auch T-Lymphozyten genannt, werden als CD3+-T-Zellen bezeichnet. Diese Gruppe von Blutzellen entsteht im Knochenmark und dient der Immunabwehr. Zudem wurde ein reduzierter Serumspiegel mit proinflammatorischen Zytokinen beobachtet. Dies deutet auf eine systemische entzündungshemmende Wirkung hin. Gleichzeitig konnte in der Studie keine globale Verbesserung der Schlaganfallsymptome, gemessen anhand von Faktoren wie Bewusstsein, Gesichtslähmung, motorischer Arm-/Beinfunktion, Sprache usw., festgestellt werden [36].

Demgegenüber berichteten zwei frühe Phase-I-Studien an Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, in denen entweder intravenös humane Nabelschnurzellen [37] oder allogene humane Amnionepithelzellen (Zellen der innersten Eihaut) [38] verabreicht wurden, von keinen Zytokinveränderungen. Allerdings fehlten beiden Studien Placebokontrollen und es gab methodische Einschränkungen, die eine robuste Immunbewertung verhinderten.

Herausforderungen auf dem Weg in die Routine

Wenn Stammzelltherapie eines derzeit noch nicht ist, dann ist es ein Standardbaustein der Schlaganfallversorgung. Dafür gibt es mehrere Gründe: Es gibt keinen Konsens über die optimale Zellquelle, Dosis, das beste Zeitfenster und den idealen Applikationsweg – und Patienten mit Schlaganfall sind extrem heterogen, was Alter, Komorbiditäten und Ausmaß der Schädigung angeht. 

Eine Herausforderung ist das begrenzte Überleben und Einwachsen transplantierter Zellen im ischämischen Gehirn [39]. Eine weitere Herausforderung ist das Potenzial für Off-Target-Effekte oder z.B. Tumorentstehung und Schlaganfall-assoziierte Infektionen [40]. 

Mögliche zukünftige Entwicklungen in der Stammzelltherapie umfassen die Verwendung von Biomaterialien und Ansätzen des Tissue Engineering, um eine unterstützende Mikroumgebung für transplantierte Zellen zu schaffen und deren Überleben und Differenzierung zu verbessern [41].

Quellen

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