Parkinson – Wenn Zellen sterben

Der Löffel zittert. Nur leicht – fast unmerklich, wie ein Blatt im Wind. Herr M., 72 Jahre alt, merkt es zuerst beim Frühstück. Es ist nicht das Alter, sagt er sich. Nur ein bisschen Nervosität vielleicht. Doch später fällt ihm auf: Nicht nur die Hand zittert. Die Bewegungen sind langsamer geworden. Die Füße wirken schwer, als würden sie am Boden kleben. Und die Schrift – früher ordentlich und klar – wird immer kleiner, krakeliger. So beginnt für viele Menschen die stille Reise mit Parkinson. Was sich äußerlich zeigt – das Zittern, die Bewegungsarmut – ist nur das sichtbare Ende einer langen Kette zellulärer Prozesse im Gehirn. Doch wie genau stirbt eine Nervenzelle? Und wie versucht das Gehirn, den Schaden wieder gut zu machen?

Die Rolle der Substantia nigra

Bewegung ist im Alltag selbstverständlich: ein Schritt nach vorn, ein Griff zum Glas. Doch hinter jeder noch so kleinen Handlung steckt ein fein abgestimmtes Zusammenspiel neuronaler Netzwerke im Gehirn. Eine zentrale Rolle spielt dabei die Substantia nigra pars compacta, ein schmaler Streifen dunkler Nervenzellen tief im Mittelhirn. Hier befinden sich die dopaminergen Neurone, also Nervenzellen, die den Botenstoff Dopamin ausschütten. Dieser ist am sogenannten Basalgangliensystem (zu dem das Striatum gehört) beteiligt und steuert Bewegungsabläufe mit (Sonne et al., 2024; Kandel et al., 2014). 

Dopamin wirkt dabei wie ein Modulator: Es sorgt dafür, dass Bewegungen flüssig eingeleitet, angepasst und gestoppt werden können. Es reguliert das Gleichgewicht zwischen hemmenden und aktivierenden Signalen im motorischen Netzwerk des Gehirns. Wenn ein Teil dieser dopaminergen Zellen abstirbt – wie es bei Parkinson der Fall ist – gerät dieses Gleichgewicht aus dem Takt. Es kommt zu den typischen Symptomen: Verlangsamung der Bewegung (Bradykinese), Muskelsteifheit (Rigor), Zittern in Ruhe (Tremor) und Störungen der Haltungsstabilität (Sonne et al., 2024).

Besonders tückisch ist, dass die Symptome oft erst auftreten, wenn bereits 50–60 % der dopaminergen Neurone verloren gegangen sind (Kordower et al., 2013). 

Wie sterben Zellen?

Fehlgefaltete Proteine: α-Synuclein im Fokus

Ein zentrales Merkmal der Parkinson-Krankheit auf zellulärer Ebene ist die Anhäufung des Proteins α-Synuclein (Spillantini et al., 1997). Das Protein hat eigentlich regulatorische Funktionen in der Synapse, der Verbindung zwischen Nervenzellen (Burré, 2015). Bei Parkinson beginnt das Protein jedoch, sich falsch zu falten und zu verklumpen. Diese fehlgefalteten Aggregate werden auch Lewy-Körperchen genannt und lagern sich im Inneren von Neuronen ab, vor allem in dopaminergen Zellen der Substantia nigra (Kalia et al., 2015).

Diese Ablagerungen stören die normale Zellfunktion, da sie wie ein „zelluläres Gift“ wirken, das letztlich zum Zelltod führt (Power et al., 2016). Zudem könnten sie sich von Zelle zu Zelle ausbreiten (Stefanis, 2012).

Kraftwerke unter Stress – Mitochondrien und oxidativer Schaden

Die Mitochondrien, die oft als „Kraftwerke der Zelle“ bezeichnet werden, liefern die Energie, die Nervenzellen für ihre Arbeit benötigen. In dopaminergen Neuronen sind sie von besonderer Bedeutung, da diese Zellen aufgrund ihrer hohen Aktivität und ihrer langen Ausläufer viel Energie verbrauchen (Xiao et al., 2022). 

Bei Parkinson kommt es zu molekularen Schäden an den Mitochondrien, welche deren Funktion beeinträchtigen (Henrich et al., 2023). In der Folge entsteht sogenannter oxidativer Stress: Aggressive Sauerstoffverbindungen (reaktive Sauerstoffspezies, ROS) reichern sich in der Zelle an und schädigen Proteine, Lipide und DNA.

Dopaminerge Neurone sind aufgrund der Autooxidation von Dopamin besonders anfällig für diesen Stress: Dopamin gibt in diesem Prozess Elektronen ab, wodurch es selbst sehr reaktiv wird und gleichzeitig ROS erzeugt (Sulzer et al., 2000).

Ein weiterer Grund für die Dysfunktion von Mitochondrien kann im α-Synuclein gefunden werden. Aggregiertes α-Synuclein lagert sich an der äußeren Mitochondrienmembran an, stört den Import mitochondrialer Proteine (z. B. über TOM20) (Di Maio et al., 2016) und beeinflusst die Funktion von Komplex I (NADH-Dehydrogenase) in der Atmungskette (Devi et al., 2008). Dadurch kommt es zur erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und zum Verlust des mitochondrialen Membranpotentials, welches für die Funktion der Mitochondrien essenziell ist (Devi et al., 2008; Di Maio et al., 2016). 

Doch nicht nur α-Synuclein spielt hier eine Rolle. Auch genetische Faktoren können entscheidend sein: Bei Mutationen in PINK1 oder Parkin werden beschädigte Mitochondrien nicht mehr korrekt abgebaut (Lazarou et al., 2015). PINK1 ist eine Kinase, die beschädigte Mitochondrien erkennt und daraufhin Parkin rekrutiert, um deren Abbau einzuleiten (Fritz Thyssen-Stiftung, o.D.). Bleibt dieser Mechanismus aus, kommt es zu einer Akkumulation defekter Mitochondrien, die dauerhaft ROS freisetzen und dadurch proapoptotisch wirken, was schließlich zum kontrollierten Zelltod führt. Besonders bemerkenswert ist, dass das zuvor erwähnte essentielle Membranpotential nicht nur für die Energieproduktion wichtig ist, sondern auch für das korrekte Binden von PINK1 an der inneren Mitochondrienmembran sorgt (Jin et al., 2010). Wird dieses Potential gestört, beeinträchtigt das ebenfalls den Abbau dysfunktionaler Mitochondrien – ein Prozess, der als Mitophagie bezeichnet wird.

Lysosomen – Wenn die Müllabfuhr streikt

Zellen verfügen mit den Lysosomen über ein eigenes Entsorgungssystem. Sie bauen beschädigte oder überflüssige Zellbestandteile, darunter auch fehlgefaltete Proteine wie α-Synuclein, ab (Mahapatra et al., 2021; Dai et al., 2024). Bei Parkinson ist diese zelluläre Müllabfuhr jedoch oft überlastet oder gestört. Genetische Risikofaktoren, wie Mutationen im GBA1-Gen, das ein lysosomales Enzym codiert, können diese Prozesse zusätzlich schwächen (Stoker et al., 2018).

Wenn die Lysosomen nicht mehr richtig funktionieren, stauen sich schädliche Substanzen in der Zelle an. Der Abbau von α-Synuclein gerät ins Stocken und die toxischen Aggregate nehmen weiter zu. So entsteht ein Teufelskreis: Es gibt mehr Proteinmüll, der Abbau wird immer weiter reduziert und der Zellstress nimmt zu, bis die Zelle schließlich aufgibt.

Wie das Gehirn gegensteuert

Im gesunden Gehirn wird Dopamin von sogenannten dopaminergen Nervenzellen freigesetzt. Es bindet an Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran der nachgeschalteten Nervenzelle und ermöglicht so die Signalübertragung zwischen den beiden Zellen. Bei Parkinson sterben zunehmend dopaminerge Nervenzellen ab, wodurch weniger Dopamin in den synaptischen Spalt gelangt und die nachgeschaltete Zelle weniger „Signal” erhält. Um diesen Dopaminmangel zu kompensieren, erhöhen die postsynaptischen Nervenzellen im frühen Krankheitsstadium die Anzahl ihrer Dopamin-Rezeptoren. Dadurch können sie empfindlicher auf das verbliebene Dopamin reagieren. Doch späteren Stadien (ab etwa vier Jahren nach Symptombeginn) nimmt die Zahl dieser Rezeptoren wieder ab (Kaasinen et al., 2021). Diese Reduktion könnte durch das Fortschreiten der Krankheit selbst oder durch die langjährige Gabe dopaminerger Medikamente bedingt sein (Thobois et al., 2004). 

Neben den Nervenzellen gibt es im Gehirn auch sogenannte Gliazellen. Diese übernehmen viele wichtige Aufgaben: Sie reparieren beschädigte Stellen, wirken wie das Immunsystem des Gehirns, helfen dabei, Signale zwischen Nervenzellen schneller zu übertragen, und unterstützen die Nervenzellen bei ihrem Stoffwechsel. Das ist jedoch nur ein Teil ihrer Funktionen (Bradl et al., 2010; Kettenmann et al., 2011).
Gliazellen können außerdem ein Protein namens GDNF (Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor) produzieren. Dieses Protein ist wichtig, da es das Überleben, das Wachstum und die Entwicklung von Nervenzellen fördert (Airaksinen et al., 2002).
In einem Experiment mit Ratten wurden gezielt Verletzungen in der sogenannten nigrostriatalen Bahn verursacht, die bei Parkinson eine zentrale Rolle spielt. Dabei stellte man fest, dass die Menge des Proteins GDNF im Striatum deutlich anstieg. Interessanterweise passierte dies nur bei jungen Ratten, nicht bei älteren (Yurek et al., 2001).

Mehr über die Funktion und Dysfunktion von Gliazellen erfahrt ihr hier.

Pharmakologische Ansätze

Dopamin spielt eine zentrale Rolle bei der Steuerung von Bewegungen. Zur Linderung der motorischen Symptome wird häufig L-Dopa eingesetzt. Dabei handelt es sich um eine chemische Vorstufe von Dopamin, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Im Gehirn wird L-Dopa in Dopamin umgewandelt und versorgt die verbliebenen dopaminergen Neurone (Mizoguchi et al., 1993). Mit der Zeit muss die Dosis jedoch meist erhöht werden, was bei längerer Anwendung zu unwillkürlichen Überbewegungen, sogenannten Dyskinesien, führen kann (Pandey et al., 2017).

Eine weitere Möglichkeit, die Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt zu erhöhen, ist die Gabe von MAO-B-Hemmern. Im gesunden Gehirn baut das Enzym MAO-B (Monoaminooxidase B) Dopamin ab und hilft so, das Gleichgewicht der Neurotransmitter zwischen den Nervenzellen zu regulieren. MAO-B-Hemmer blockieren dieses Enzym gezielt und verlangsamen dadurch den Abbau von Dopamin. Das steigert die Verfügbarkeit des Botenstoffs und kann somit Parkinson-Symptome lindern (Nagatsu et al., 2006; Finberg et al., 2016; Tan et al., 2022).

Wie bereits erwähnt, spielt das Parkin-Gen eine zentrale Rolle beim Abbau defekter Mitochondrien – ein Prozess, der bei genetisch bedingtem Parkinson gestört sein kann. In Tiermodellen mit Parkin-Mutation konnte Lithium eine Degeneration dopaminerger Neurone im Striatum verhindern (Lieu et al., 2014). Der Einsatz von Lithium könnte demnach eine schützende Wirkung auf dopaminerge Nervenzellen haben.

Vom Zelltod zum Zittern: Ein Fazit

Parkinson ist eine komplexe neurodegenerative Erkrankung, bei der das Zusammenspiel von genetischen Faktoren, zellulären Prozessen und Umweltfaktoren eine zentrale Rolle spielt. Der Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra führt zu einem Dopaminmangel im Striatum und beeinträchtigt somit die Bewegungssteuerung im Gehirn erheblich. Fehlgefaltete Proteine, mitochondrialer Stress und gestörte zelluläre Reinigungssysteme tragen maßgeblich zum Zelltod bei. Trotz dieser Herausforderungen zeigt das Gehirn anfangs Kompensationsmechanismen, um die Funktion aufrechtzuerhalten. Aktuelle Therapien wie L-Dopa oder MAO-B-Hemmer zielen darauf ab, den Dopaminspiegel zu erhöhen und die Symptome zu lindern. Ein tieferes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen ist entscheidend, um zukünftige, gezieltere Behandlungen zu entwickeln und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.

Quellen

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