Erektionen gegen Alzheimer?!

Wie wir neue Wege finden müssen, alte Krankheiten zu behandeln

Weltweit leben mehr als 50 Millionen Menschen mit der Diagnose einer Alzheimer-Demenz, allein in Deutschland gibt es rund eine Million Betroffene. Durch Gedächtnisstörungen, Persönlichkeitsveränderungen sowie Pflegebedürftigkeit gilt die Erkrankung nicht nur für die Patient:innen selbst, sondern auch für ihre Angehörigen als psychisch und physisch enorm belastend.

Daher muss es viele Hoffnungen und Erwartungen enttäuscht haben, als die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) am letzten Freitag (17.12.2021) ihrem Ausschuss für Humanarzneimittel folgte und die Marktzulassung für das Alzheimer-Medikament Adulhelm ablehnte.

Die EMA stellt sich mit dieser Entscheidung gegen ihr US-amerikanisches Pendant (die FDA), welche Adulhelm im Juni eine Notfallzulassung erteilte und somit vorerst für den regulären klinischen Einsatz freigab. Wie kam es, dass sich die EMA anders verhielt? Und vor allem, wie geht es jetzt weiter?

Was ist Demenz?

Häufig wird die Alzheimer-Demenz (AD) fälschlicherweise mit dem Krankheitsbild der Demenz gleichgesetzt; jedoch ist sie mit 50-70% der Fälle nur ihre häufigste Form. Im Allgemeinen beschreiben demenzielle Erkrankungen einen fortschreitenden Verlust von Gehirngewebe, der über das normale altersbedingte Maß hinausgeht. Der dadurch entstehende Schaden kann dabei nicht nur zu Einschränkungen in kognitiven Funktionen wie Sprache, Orientierung oder Gedächtnis, sondern auch zu motorischen Funktionsstörungen oder Persönlichkeitsveränderungen führen. Ursächlich für den Gehirnverlust ist ein Absterben der Nervenzellen. Warum die Neurone sterben, hat je nach Demenzart unterschiedliche Gründe.

Verlust der Gehirnmasse im Verlauf der Alzheimererkrankung
Verlust der Gehirnmasse im Verlauf der dementiellen Erkankung
A) Normal B) Leichte kognitive Einschränkung C) stark ausgeprägte Demenz

Während bei der Alzheimer-Demenz Proteinablagerungen den Zelltod herbeiführen, ist dieser beispielsweise bei den Vaskulären Demenzen (VD) eine Folge von Durchblutungsstörungen. Zu guter Letzt gibt es auch sog. gemischte Demenzen, bei welchen verschiedene Demenzarten zusammen auftreten (z. B.: AD und VD).

Und Alzheimer?

Symptomatisch stehen bei der Alzheimer-Demenz zunehmende Störungen der Merkfähigkeit, räumliche und zeitliche Desorientierung sowie eine Abnahme der Denkfähigkeit und der emotionalen Teilhabe im Vordergrund. Bei einem sehr kleinen Anteil der Patient:innen (5 %) kann man die Alzheimer-Erkrankung auf spezifische genetische Mutationen zurückführen.

Typische Alzheimerveränderungen von einer Nervenzelle
Intrazelluläre Tau-Fibrillen und extrazelluläre Amyloid-Ablagerungen

In den allermeisten Fällen ist die Krankheitsentstehung jedoch multifaktoriell bedingt, also ein komplexes Zusammenspiel aus verschiedenen erblichen Veranlagungen und hinzukommenden Umwelteinflüssen. Schlussendlich kommt es allerdings bei allen Betroffenen zu intra- und extrazellulären, sprich innerhalb und außerhalb der Zelle befindlichen, Proteinablagerungen, welche vermutlich für den Zelltod verantwortlich sind. Die extrazellulären Ablagerungen, auch senile Plaques genannt, bestehen vor allem aus β-Amyloid, sind neurotoxisch und stimulieren in schädlicher Art und Weise Helfer- und Immunzellen im Gehirn. Intrazellulär lagern sich Proteine, welche sonst helfen, das Zellskelett zu stabilisieren, zu sogenannten neurofibrillären Tangles zusammen. Dies stört u. a. die normalen Transportprozesse innerhalb der Zelle, sodass wichtige Zellbestandteile nicht mehr erneuert werden können und die Neurone langfristig absterben.

Charakteristisch für die Alzheimer-Demenz ist ein Untergang der cholinergen Nervenzellen (Nervenzellen, die Acetylcholin als Neurotransmitter freisetzen) in der Gehirnregion des Temporallappens. Sowohl die cholinergen Neurone als auch die entsprechenden Gehirnareale sind mit Gedächtnisfunktionen assoziiert und erklären so das typische Krankheitsbild der AD. Am sichersten für eine Diagnosestellung ist es, die senilen Plaques und neurofibrillären Tangles mikroskopisch in einem kleinen Gehirngewebestück zu zeigen. Beide Charakteristika können allerdings ebenfalls über eine weniger invasive Methode in der Gehirnflüssigkeit nachgewiesen werden. Im klinischen Alltag reicht für eine Diagnose jedoch meist aus, wenn die betroffene Person die typischen Symptome aufweist und in der Magnetresonanztomografie (MRT) eine Abnahme des Gehirnvolumens darstellbar ist.

AD: neurofibrilläre Veränderungen
Dunkel gefärbt sind hier v.a. die neurofibrilliären Veränderungen durch die Alzheimererkrankung

Wie wirken klassische Alzheimer Therapien?

Alle bisherigen Alzheimer-Therapien wirken nur symptomatisch. Das heißt, sie mindern zwar die Beschwerden, den Krankheitsprozess können sie jedoch weder verhindern, noch aufhalten. Üblicherweise werden in der Alzheimer-Behandlung Medikamente zur Erhöhung der Acetylcholin-Konzentration eingesetzt. Diese wirken den Gedächtnisproblemen entgegen, indem sie versuchen, den Acetylcholinmangel, der durch den Nervenzelluntergang entsteht, auszugleichen. Zudem gelten die allgemeinen therapeutischen Maßnahmen, wie sie bei allen Demenzen angewendet werden. Diese umfassen unter anderem psychologisch auto-biografisches Arbeiten, kognitives Training (Gehirnjogging) oder Ergotherapie.

Wie soll Adulhelm gegen Alzheimer wirken?

Adulhelms aktiver Wirkstoff Aducanunab ist ein Antikörper, welcher beginnende β-Amyloid-Zusammenlagerungen bindet und damit eine weitere Plaque-Bildung verhindern soll. Das Binden des β-Antikörpers an das β-Amyloid () führt dazu, dass Immunzellen im Gehirn die so markierten Ablagerungen besser erkennen und zerstören können. Des Weiteren soll der Abtransport von Aβ über das Blut gefördert werden. Nach der gängigen Theorie zur Krankheitsentstehung würde eine Verhinderung der Plaque-Entstehung weitere Krankheitsprozesse unterbinden und bestenfalls den Krankheitsverlauf stoppen.

Amyloidablagerungen
Dunkel gefärbt sind hier v.a.die Amyloid-Ablagerungen typisch für die Alzheimer-Demenz

Was ist nun das Problem mit Adulhelm?

Auch in der Praxis zeigt sich, dass die Menge der β-Amyloid Plaques tatsächlich reduziert wird, solange man die Therapie früh genug im Krankheitsverlauf einleitet. Was nach einer vielversprechenden Idee klingt, bringt in der praktischen Umsetzung jedoch einige Schwierigkeiten mit sich! Zum einen lassen sich Alzheimer-typische Veränderungen im Gehirn (oder in der MRT-Bildgebung) schon bis zu zwanzig Jahre vor Beginn der ersten Symptome feststellen. Wann sollte eine Behandlung also idealerweise beginnen? Welche Personen bezieht man in eine klinische Studie ein? Wie lange müsste diese laufen, damit man tatsächlich Effekte sieht? Zum anderen zeigen die bisherigen Studien zwar eine (deutliche) Reduktion der Aβ-Plaques – die Verbesserung der klinischen Symptome ist jedoch weitaus weniger stark ausgeprägt. Vertraut man also nun darauf, dass eine Verbesserung dieser Biomarker (biologische Charakteristika einer Krankheit) auch eine Verminderung der klinischen Symptome nach sich zieht? Oder sollte man nur auf die klinischen Ergebnisse schauen?

Adulhelm: In den USA zugelassen, in Europa nicht?

Im Kern unterscheiden sich die Entscheidungen der europäischen (EMA) und der amerikanischen (FDA) Arzneimittelzulassungbehörde in der Gewichtung der letzten beiden Fragen. Unter der Auflage, im klinischen Einsatz des Medikaments weitere Daten zu sammeln, erteilte die FDA Adulhelm im Juni eine Notfallzulassung. In ihrem Abschlussbericht verwies die FDA auf den Zusammenhang, dass hohe Aβ-Werte als Biomarker auch mit schwereren klinischen Symptomen einhergehen.

Eingebettet wurde diese Argumentation in einen größeren Kontext der Dringlichkeit neuer Alzheimermedikamente: Mit steigenden Patient:innenzahlen, Betroffenen, die unter starken Leidensdruck höhere Risiken in Kauf nehmen und dem Versagen bisheriger Therapieoptionen, den Krankheitsprozess aufzuhalten oder auch nur zu verlangsamen, begründete die FDA die Zulassung. Dieser Argumentation folgte die EMA nicht. Denn der Umkehrschluss der bisher gezeigten Korrelation zwischen Aβ-Plaques und Schwere der klinischen Symptome – also, dass eine niedrige Plaquebildung zwangsläufig auch verminderte klinische Symptome implizieren – konnte bislang nicht eindeutig nachgewiesen werden. Die alleinige Verbesserung des Biomarkers ohne eine erwiesene Verbesserung der klinischen Symptome, gepaart mit – zwar seltenen – aber schwer zu entdeckenden und potentiell lebensgefährlichen Nebenwirkungen, reichten der EMA aktuell (noch) nicht für eine Marktzulassung.

Auftreten der Alzheimererkrankung je Altersgruppe
nach Daten der Deutschen Alzheimer Gesellschaft e. V.

Es lässt sich darüber streiten, inwiefern die Argumentation der FDA berechtigt ist oder nicht. Einen wichtigen Punkt hat sie aber dennoch adressiert. Die Prävalenz, also das Vorhandensein einer Erkrankung, steigt für Alzheimer ab dem 65. Lebensjahr dramatisch an. Durch eine steigende Lebenserwartung und die in das Risikoalter kommenden geburtenstarken Jahrgänge der ‘Babyboomer’ wird erwartet, dass sich die Anzahl der Betroffenen bis 2050 auf 125 Millionen erhöht. Zudem war Adulhelm das erste Alzheimermedikament seit 20 Jahren, was überhaupt eine Zulassung bekam. Die restlichen 99,6 % der potenziellen Medikamente scheiterten im Versuch diese zu erlangen. Dies unterstreicht das von der FDA angebrachte Argument, dringend benötigter – im Idealfall ursächlicher  – Therapieoptionen. Zwar kündigte Biogen, die Firma hinter Adulhelm, an, eine Re-Untersuchung zu beantragen, das wiederholte Versagen klassisch entwickelter Medikamente innerhalb der Standardtheorien zur Alzheimerentstehung offenbart jedoch den Bedarf neuer Konzepte – sowohl für die Wirkstoffsuche, als auch für eventuelle Wirkmechanismen.

Warum ist die Medikamentenentwicklung bei Alzheimer so schwierig?

Die Probleme bei der Medikamentenentwicklung in Bezug auf Alzheimer sind vielfältig. Zwar gibt es bestimmte Ausbreitungsmuster der Alzheimer-Ablagerungen, dennoch können bei der gleichen Krankheit unterschiedliche Symptome auftreten, wenn unterschiedliche Gehirnareale vom Nervenzellverlust betroffen sind. Andersherum können Schäden unterschiedlicher Genese (zum Beispiel AD oder VD) innerhalb eines Gehirnareals die gleichen Symptome hervorrufen, sodass es schwierig sein kann, allein aufgrund klinischer Symptome eine Krankheit zu diagnostizieren. Dass bei der Alzheimer-Demenz zwischen dem ersten Anstieg der Biomarker und dem eigentlichen Symptombeginn bis zu 20 Jahre vergehen können, kommt erschwerend hinzu. Dies behindert nicht nur die richtige Auswahl der Patient:innengruppen, sondern auch das Herausarbeiten von Korrelationen und im Idealfall Kausalitäten innerhalb des Krankheitsprozesses.

Übersicht idealer Einsatzzeiträume der AD-Medikamente, nach der aktuellen Theorie zur Krankheitsentstehung
Übersicht idealer Einsatzzeiträume der AD-Medikamente, nach der aktuellen Theorie zur Krankheitsentstehung
nach: Alzheimer’s disease: The right drug, the right time, Golde et al. 2018 (Science)

Folgt man den gängigen Theorien, dass das Aβ durch die Plaquebildung den weiteren Verlauf der Krankheit maßgeblich beeinflusst, so müsste man 20-30 Jahre vor Symptombeginn anfangen, Medikamente zur Vermeidung der Aβ-Bildung und Plaque-Entstehung zu geben. Als problematisch erweisen sich dabei gleich mehrere Dinge: Das Nebenwirkungsprofil entsprechender Medikamente müsste extrem verträglich sein, um einen derart langen Eingriff zu rechtfertigen. Zum anderen müssten die Studien eine immense Anzahl an Menschen einschließen, um andere Alzheimer fördernde Umwelteinflüsse herausrechnen zu können. Dazu gehören unter anderem Depressionen, Schädel-Hirn-Traumata, Schlafstörungen, Östrogen-Ersatz-Therapien, Infekte etc. – also alles Faktoren, welche durchaus einen nicht unerheblichen Anteil der Studienteilnehmer:innen betreffen würden. Auch um diese langen Zeiträume zu verkürzen, hat sich die FDA für eine Beurteilung der Biomarker entschieden.

Der Vollständigkeit halber muss zudem erwähnt werden, dass Aβ auch im Zuge des normalen Alterungsprozesses entsteht. Folglich wird es ebenso im Gehirn gesunder Menschen gefunden, welche nie an einer Alzheimer-Demenz erkranken. Dies reduziert die Aussagekraft von Aβ als Biomarker, vereinfacht jedoch die Marktzulassung.
Zusammengenommen erschweren diese Faktoren eine Bewertung, ob die klinischen Symptome sich nicht bessern, weil das Medikament zum falschen Zeitpunkt gegeben wurde oder ob es sich per se um ein unwirksames Medikament handelt.

Zusammengenommen erschweren diese Faktoren eine Bewertung, ob die klinischen Symptome sich nicht bessern, weil das Medikament zum falschen Zeitpunkt gegeben wurde oder ob es sich per se um ein unwirksames Medikament handelt. 

Zu guter Letzt sei noch ein letztes Problem erwähnt, welches vermutlich auch den vorzeitigen Abbruch einer der beiden Phase-III-Studien von Biogens Adulhelm war. Durch die Vielzahl an beteiligten genetischen Dispositionen ist die Vergleichbarkeit der Interventions- und der Kontrollgruppe nicht selbstverständlich. Falls beispielsweise die Interventionsgruppe einen deutlich größeren Anteil an Personen mit intrinsisch höherem Alzheimer-Risiko umfasst, könnten positive Effekte im Vergleich zu einer weniger anfälligen Kontrollgruppe leicht übersehen werden. Dies erfordert ein komplexes Studiendesign, unter Berücksichtigung aktuellster Forschungsergebnisse.

Und wie geht es jetzt weiter?

Doch es gibt Grund zur Hoffnung! Auch die Forschungsgemeinschaft hat die Notwendigkeit neuer Ideen und Methoden erkannt. Neuartige und genauere molekularbiologische Diagnostik inklusive neuer Biomarker helfen schon jetzt, Risikogruppen und Krankheitsstadien der Interventions- und Kontrollgruppen in klinischen Studien besser auszubalancieren.

Innovative Konzepte in der computergestützten Modellierung des Körpers und von Krankheiten tragen zudem dazu bei, dass bisher unbeachtete Wechselwirkungen, zum Beispiel unbekannte Risikofaktoren gefunden werden. Eine Schlüsselrolle dabei spielen die sogenannten Omics-Datenbanken, welche eine möglichst umfangreiche Übersicht bestimmter funktionaler Systeme, beispielsweise die Gesamtheit der vorhandenen mRNA einer Zelle des Körpers bereitstellen. Durch Kombination mehrerer dieser und großer epidemiologischer Datenbanken können Abhängigkeiten und Wechselwirkungen im Körper besser denn je modelliert und Unterschiede zwischen gesunden und kranken Systemen identifiziert werden. Insbesondere die letzten Ansätze spiegeln eine aktuelle Entwicklung der Wissenschaft hin zur sog. Data-Driven Discovery (3D) wider. Dabei wird mit verschiedenen Datensätzen und einer enorm großen Datenmenge mittels Machine Learning versucht, Zusammenhänge innerhalb der Daten zu finden und so neue Erkenntnisse zu generieren.

Alzheimer-Endophänotypen als Krankheitsmodell

Für die 3D-Methoden ist zudem vorteilhaft, dass sich die Diagnosestellung in der Medizin aktuell ändert. Während früher klinische Diagnosen anhand der beschriebenen Symptome im Vordergrund standen, werden heutzutage immer häufiger besser quantifizierbare Diagnosekriterien hinzugezogen. Beispiele sind Biomarker, mikroskopische Gewebeuntersuchungen oder Ergebnisse aus der Bildgebung (z. B.: MRT). Weisen diese Diagnosekriterien zudem eine gewisse Vererbbarkeit auf, so spricht man von sog. Endophänotypen. Durch das Endophänotypen-Konzept, kann die schier unendliche Variabilität des Genoms und des Verhaltens auf eine deutlich kleinere – und dadurch einfacher auszuwertende – krankheitsrelevante Datenmenge reduziert werden. Die Aβ-Ausbreitung ist beispielsweise ein möglicher Alzheimer-Endophänotyp. Genetisch umfast dieser alle Gene, welche an der Entstehung, dem Erhalt und des Abbau der Aβ-Plaques beteiligt sind. Die Einbettung dieser Gene in das Protein-Netzwerk der Zelle, ermöglicht es daraufhin, funktionelle Systeme des Krankheitsprozesses zu identifizieren. Zudem weisen manche Krankheiten gleiche Endophänotypen auf, was ermöglicht, dass gemeinsame Ursachen gefunden und potentiell überschneidende Therapieoptionen entwickelt werden können.

Übersicht der Endophänotypen
Übersicht der Endophänotypen, Copyright: Fang, J. et al. (2020). Harnessing endophenotypes and network medicine for Alzheimer’s drug repurposing. Med Res Rev 40, 2386–2426.

Viagra gegen Alzheimer?

Eine vor drei Wochen in der Fachzeitschrift Nature Aging veröffentlichte Studie demonstriert all diese Konzepte eindrücklich. Die Publikation wurde in den Medien vor allem aufgrund eines ihrer Endbefunde zitiert. Die Forschenden durchsuchten eine große Datenbank von Krankenkassendaten auf die Einnahme von Viagra (genauer dessen Wirkstoff Sildenafil) und stellten fest, dass eine Sildenafil-Einnahme in diesem Datensatz mit einer um 69 % verringerten Wahrscheinlichkeit einhergeht, an einer AD zu erkranken. Wissenschaftlich viel interessanter jedoch sind die benutzten Methoden, welche dazu führten, dass diese Datenbank überhaupt erst nach Sildenafil durchsucht wurde.

Bei der Wirkstoffsuche werden die Protein-Interaktions-Netzwerke von AD und möglicher Wirkstoffe verglichen
Bei der Wirkstoffsuche werden die Protein-Interaktions-Netzwerke von AD und möglicher Wirkstoffe verglichen; Copyright: Fang, J. et al. (2020). Harnessing endophenotypes and network medicine for Alzheimer’s drug repurposing. Med Res Rev 40, 2386–2426.

Basierend auf genetischen Alzheimer Risikofaktoren, Protein-Interaktions-Netzwerken und mRNA-Expressionen wurden Endophänotypen-Modelle für AD erstellt. Im Anschluss verglich die Arbeitsgruppe die identifizierten, krankheitsrelevanten Protein-Netzwerke mit denen, auf die sich bisher bekannte Medikamente auswirken. Gesucht wurde nach einer möglichst hohen Überschneidung dieser: Je mehr krankheitsbezogene Proteine von einem Medikament beeinflusst werden, desto eher könnte der entsprechende Wirkstoff die Krankheit beeinflussen. Aus mehr als 1600 untersuchten Medikamenten wurden 66 mit einem potenziellen Einfluss auf die Endophänotypen identifiziert. Für ein Drittel dieser Medikamente existierte bereits ein publizierter klinischer oder im Tierversuch ermittelter Effekt auf die Alzheimer-Erkankung. Elf dieser Arzneimittel werden aktuell auch in klinischen Studien auf die Wirksamkeit gegenüber AD untersucht. Die gefundenen Kandidaten wurden dann auf weitere Kriterien, wie beispielsweise die Verfügbarkeit im Gehirn hin überprüft. Schließlich wurde Sildenafil aufgrund bisheriger Publikationen und des Vorhandenseins eines großen Datensatzes für eine genauere Untersuchung ausgewählt.

Wie könnte Sildenafil gegen Alzheimer wirken?

Komplementiert wurde das Paper durch Zellkulturversuche mit Nervenzellen aus künstlich reprogrammierten Stammzellen von Alzheimerpatient:innen. Diese und vorangegangene Publikationen konnten zeigen, dass Sildenafil sich positiv auf das Nervenwachstum und die Energieversorgung der Zellen auswirkt. Diese Beobachtungen wurden von anderen Studien in Alzheimer-Tiermodellen bestätigt. In Versuchen mit AD-Patient:innen konnte zudem nach einer einmaligen Sildenafilgabe eine bessere Blut- und Energieversorgung des Gehirns beobachtet werden. Komplexe Dosis-Wirkungs-Beziehungen, sowie starke Wechselwirkungen mit ähnlichen Signalwegen innerhalb der Zelle erschweren jedoch genaue Aussagen über den Wirkmechanismus von Sildenafil in der Alzheimer-Pathologie. Interessant ist vor allem, dass bei bestimmten Sildenafil-Dosen nicht nur die Produktion von Aβ und sondern auch von phosphoryliertem Tau reduziert wird – was Hinweise auf eine tatsächlich ursächliche Therapieoption liefert.

Eine retrospektiv beobachtete Korrelation ist kein Beleg für eine kausale Wirkung!

Aber natürlich ist eine retrospektiv beobachtete Korrelation noch kein Beleg für eine kausale Wirkung! Die Risikoreduktion könnte daher durch nicht einbezogene Confounder (Störfaktoren) vermittelt sein. Die Sildenafil-Einnahme könnte beispielsweise kardiovaskuläre Risikofaktoren der AD positiv beeinflussen. Auch wird Sildenafil gegen erektile Dysfunktionen (z. B.: Viagra) von eher solventeren Personen eingenommen, was für einen höheren sozioökonomischen Status spricht – einer der bedeutsamsten allgemeinen Gesundheitsfaktoren. Zudem wirkt sich sexuelle Aktivität per se positiv auf die Gesundheit aus und ist in der Regel ein Indiz für das Vorhandensein sozialer Ressourcen und ein Mindestmaß körperlicher Bewegungsfähigkeit – beides wichtige Faktoren gegen altersbedingte geistige Defizite!

Wirkungsweise von Viagra (Sildenafil) bei erektiler Dysfunktion. Wie genau der Wirkmechanismus bei AD ist, muss noch geklärt werden.

Repositionierung macht Sildenafil besonders interessant

Doch was Sildenafil noch interessanter macht, ist, dass dies nur eine sog. Repositionierung eines bereits zugelassenen Medikaments ist. Dadurch Fallen langwierige und kostspielige Prozesse zur Demonstration der Sicherheit des Wirkstoffs weg und neue klinische Studien können schneller auf den Weg gebracht werden. Im Vergleich mit komplett neuen Wirkstoffentwicklungen können bei Repositionierungen bis zu sechs Jahre Zeit und mehr als eine Milliarde Dollar eingespart werden!

Es bleibt also spannend!

Literatur

Eine vollständige Liste der verwendeten Literatur findet man hier.

Veröffentlicht von

Friedrich Schwarz studiert Humanmedizin und Angewandte Informatik mit Schwerpunkt Neuroinformatik. Aktuell fasziniert ihn die Theorie, dass Humor und Kreativität als Positivfaktoren in der sexuellen Selektion dazu beigetragen haben könnten, dass die menschliche Gehirngröße evolutionär zunahm. Mit dem Schreiben hier probiert er, seine Begeisterung über das Gehirn mit der Welt zu teilen – ob sie möchte oder nicht.

5 Kommentare

  1. Viagra ist also (wahrscheinlich) wirksamer gegen Alzheimer als das von Biogen in jahrelangen Studien untersuchte und nun als Arzneimittel lancierte Adulhelm.

    Nun, das ist sehr gut möglich. Einige Studien zeigen nämlich, dass es gar nicht die Alzheimer-Plaques, die β-Amyloid Plaques sind, welche toxisch sind. Toxisch sind vielmehr Zwischenprodukte, die beim Abbau von β-Amyloid entstehen. Das Auflösen von β-Amyloid Plaques hätte damit überhaupt keine Wirkung auf den Krankheitsverlauf, wohl aber jedes Medikament, welches die Verstoffwechselung und den Abbau von β-Amyloid positiv beeinflusst. Dass β-Amyloid und seine Stoffwechselprodukte eine wichtige Rolle bei der Alzheimerentstehung haben, dessen ist man sich aber ziemlich sicher. Denn Menschen mit mehreren Kopien von
    β-amyloid precursor protein (APP) haben ein deutlich erhöhtes Risiko für Alzheimer und bestimmte Mutationen die APP betreffen, senken das Risiko an Alzheimer zu erkranken deutlich. In Island haben etwa 2% der Bevölkerung eine solche gutartige Mutation von APP, die Alzheimer verhindert.

    Eine der Studien, die auf die Rolle des APP-Metabolismus verweist ist Opposite changes in APP processing and human Aβ levels in rats carrying either a protective or a pathogenic APP mutation
    Dort liest man:

    Die Spaltung von APP durch BACE1/β-Sekretase initiiert die amyloidogene Kaskade, die zur Produktion von Amyloid-β (Aβ) führt. α-Sekretase initiiert den nicht-amyloidogenen Weg, der die Aβ-Produktion verhindert. Mehrere APP-Mutationen verursachen die familiäre Alzheimer-Krankheit (AD), während die isländische APP-Mutation in der Nähe der BACE1-Spaltungsstelle vor sporadischer Demenz schützt, was die Rolle von APP bei der Demenzpathogenese unterstreicht. Um die schützenden/pathogenen Mechanismen von APP zu untersuchen, erzeugten wir Knock-in-Ratten, die entweder die schützende (Appp) oder die pathogene schwedische Mutation (Apps) trugen, die sich ebenfalls in der Nähe der BACE1-Spaltungsstelle befinden. Die α-Spaltung wird bei Appp-Ratten gegenüber der β-Prozessierung bevorzugt. Folglich werden nicht-amyloidogene und amyloidogene APP-Metaboliten erhöht bzw. verringert. Die umgekehrte APP-Verarbeitungsverschiebung tritt bei Apps-Ratten auf. Diese gegensätzlichen Wirkungen auf die APP-β/α-Verarbeitung legen nahe, dass der Schutz vor und die Pathogenese von Demenz eher von kombinatorischen und gegensätzlichen Veränderungen im APP-Metabolismus als einfach von den Aβ-Spiegeln abhängen. Die isländische Mutation schützt auch vor altersbedingtem kognitivem Verfall, was darauf hindeutet, dass ähnliche Mechanismen dem physiologischen kognitiven Altern zugrunde liegen.

  2. @ Beitragsautor und Holzherr
    Es gibt wahrscheinlich keine chemische Lösung eines physikalischen Problems. Weswegen die Fokussierung auf beta-Amyloid keinen Sinn macht. Fokussierung auf die “plaques” schon gar nicht, wenn diese Folge der Degeneration von Nervenzellen ist. Es sei denn, die sind immernoch irgendwie “aktiv”. Aber deren Inaktivierung würde trotzdem nicht die Ursache für Neurodegeneration / Zelldegeneration im Gehirn beheben/verhindern.

  3. Alzheimer ist sicherlich multifaktoriell bedingt. Dafür spricht schon die deutliche Zunahme mit dem Alter. Wie schnell jemand altert hängt neben genetischen Faktoren von der Lebensführung und Faktoren wie Rauchen, Trinken, Übergewicht und sportlicher Aktivität ab.

    Ein recht zuverlässiger Indikator für das biologische Alter sind die Anzahl der senolytischen Zellen in verschiedenen Geweben, auch im Hirn. Senolytische Zellen sind halbtote, schlaffe, vergrösserte Zellen, die keine sinnvollen Funktionen mehr erfüllen, dafür aber entzündungsfördernde Substanzen ausscheiden von denen man weiss, dass sie für einige Alterungssymptome verantwortlich sind.
    Immer mehr Studien deuten auch darauf hin, dass seneszente Zellen im Hirn Alzheimer begünstigen und gewisse Studien halten Alzheimer sogar für das Resultat einer raschen Zunahme von seneszenten Zellen im Hirn, wobei lösliche und toxische Amyloid Beta Oligomere damit beginnen Hirnzellen in seneszente Hirnzellen umzuwandeln und die von den seneszenten Hirnzellen ausgeschiedenen entzündlichen Stoffe dann weitere Hirnzellen in seneszente umwandeln.
    Im Artikel A Strong Link Between Alzheimer’s and Senescence liest man dazu:

    In dieser Studie schlagen die Forscher vor, dass die zelluläre Seneszenz ein wesentlicher Bestandteil der Alzheimer-Kaskade ist. Sie behaupten, dass Amyloid-Beta-Oligomere die Seneszenz fördern, was direkt zu einer Akkumulation des SASP (Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp) im alternden Gehirn führt, was dann dazu führt, dass andere Neuronen ebenfalls seneszent werden. Die Forscher behaupten, dass diese Kaskade und nicht die herkömmlich verstandene Kaskade der Amyloid-Beta-Aggregation für einen Großteil des mit Alzheimer verbundenen Gehirnzellverlusts verantwortlich sein könnte. Sie sind auch der Ansicht, dass die Tau-Pathologie selbst, anstatt eine direkte Folge von Alzheimer zu sein, tatsächlich durch zelluläre Seneszenz verursacht werden kann und dass die Immunantwort auch bei der Alzheimer-Pathologie eine bedeutende Rolle spielen kann, insbesondere wenn die Blut-Hirn-Schranke undicht ist.

    Persönliche Einschätzung:Alzheimer scheint keine einfache monokausal erklärbare Erkrankung zu sein und die Alzheimer Plaques scheinen eher Begleiterscheinungen zu sein als dass sie die Ursache der Erkrankung sind. Einiges deutet darauf hin, dass Alzheimer stark mit dem Alterungsprozess zusammenhängt und man erst gerade beginnt diesen zu verstehen.

  4. Alzheimer als Beispiel einer geriatrischen Erkrankungen
    Alzheimer gehört in die Liste derjenigen chronischen Erkrankungen, die mit zunehmenden Alter immer häufiger auftreten und die dem heutigen Ideal gesund zu altern zuwiderlaufen. Eine Heilung ist bei den meisten geriatrtrischen, chronischen Erkrankungen wie Arthritis (ab 65 die häufigste geriatrische Krankheit), Demenz, Parkinson, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, chronischer Nierenerkrankung, Osteoporose oder Hirnschlag nicht zu erwarten.

    Gemäss Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sind (nur) 41% der über 65-Jährigen US-Amerikaner gemäss eigenen Angaben bei guter Gesundheit. Allein schon an Arthritis leiden 49% der über 65-Jährigen US-Bürger und es gilt: je älter jemand ist, desto wahrscheinlicher leidet er/sie an einer chronischen Erkrankung.

    Solche geriatrische Erkrankungen können kaum geheilt werden, sie müssen vielmehr verhindert/hinausgezögert werden. Es braucht Vorbeugung und damit eine der folgenden Massnahmen lange bevor die Erkrankung auftritt:
    – Verhaltens-/Lebensstiländerungen
    – Medikamente/Nahrungsmittel die vorbeugend wirken
    – Gentherapie

    Lebensstiländerungen (kein Nikotin, wenig Alkohol, kein Übergewicht, körperliche Aktivität, gesunde Ernährung) sollen die gesunde Lebensspanne um 10 Jahre bei Frauen und 8 Jahren bei Männern erhöhen.

    Eine somatische Gentherapie könnte in ferner oder mittlerer Zukunft vielleicht einmal denen ein besseres, gesünderes Altern einbringen, die Risikogene für eine geriatrische Erkrankung in sich tragen. Bei Alzheimer tragen bis 40% der Betroffenen das Gen für Apolipoprotein Epsilon-4 (ApoE-4). Es gibt aber auch ApoE-4 Träger, die alt werden ohne an Alzheimer zu erkranken. Andererseits findet man bei einigen Isländern das Gen APP A673T (eine bestimmte Mutation des App-Gens welches das Protein Amyloid Beta Precursor codiert). Und diese Isländer erkranken weder an Alzheimer noch erleiden sie die typischen (milden) kognitiven Beeinträchtigungen der meisten älteren Menschen. Diese IsländerInnen bleiben also geistig bis ins hohe Alter jugendlich.
    Frage: Wäre es nicht gut, wenn alle Menschen APP A673T-Träger werden könnten?

    Medikamente wie Viagra könnten eventuell ganz ähnlich wie die „richtigen“ Gene, eine spätere Erkrankung an einer geriatrischen Erkrankung wie eben Alzheimer verhindern/hinauszögern. Doch wie findet man diese Medikamente? Und falls gefunden, wie rechtfertigt man ihre jahrzehntelange tägliche Verabreichung vor sich selbst und dem Steuerzahler?
    Friedrich Schwarz erwähnt als Such-Methoden für Stoffe, die geriatrische Krankheiten verzögern/verhindern
    1) die datengetriebene Suche nach einem statistischen Zusammenhang zwischen der Einnahme eines Medikaments/Stoffes und dem Auftreten bezugsweise Nicht-Auftreten der Krankheit
    2) die Bestimmung von Biomarkern für eine geriatrische Erkrankung und wie ein Medikament/Stoff auf das Auftreten/Nicht-Auftreten dieser Biomarker wirkt.
    Die Frage ist natürlich auch: Muss eine Studie, die sich mit Einflüssen auf Krankheiten beschäftigt, die schleichend über Jahrzehnte entstehen, muss eine solche Studie ebenfalls über Jahrzehnte laufen? Antwort: Nicht unbedingt. Der Studienzeitraum kann umso kürzer sein, je mehr „Patienten“ an der Studie teilnehmen. Am besten untersucht man sogar nicht Tausende, sondern Millionen. Das ist möglich, wenn man Zugang zu den Gesundheitsdaten von Millionen aus dem Gesundheitssystem hat. Es gibt Beispiele für ein solches Vorgehen. In Island hat die Firma deCODE genetics einen grossen Teil der Bevölkerung sequenziert und wichtige Zusammenhänge zwischen Genen und Krankheiten entdeckt. Klar, solche Studien liefern nur Vermutungen. Aber gute Vermutungen stehen meist am Beginn von guter Wissenschaft und guter Forschung.

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