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Eine Dosis Myelin, bitte! – Impfung gegen Multiple Sklerose

Sehen wir zurzeit jemanden freudestrahlend mit einem kleinen Pflaster auf dem Oberarm durch die Straßen ziehen, dann hat diese Person sehr wahrscheinlich kürzlich einen der Corona-Impfstoffe erhalten und uns dem Ende der Pandemie ein Stück nähergebracht. Die meisten von uns freuen sich schon sehr, wenn sie ihre Impfung gegen das Coronavirus erhalten. Doch wie muss sich das erst anfühlen, wenn man eine Impfung zur Behandlung einer bisher unheilbaren Krankheit erhält – wie zum Beispiel Multiple Sklerose (MS). Zukunftsmusik? Nicht ganz. Anfang des Jahres publizierten Forscherinnen und Forscher der Uniklinik Mainz eine Studie, in welcher sie über einen Impfstoff gegen die Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose berichten.

Impfen gegen eine Autoimmunerkrankung. Das mag zunächst widersprüchlich klingen, wenn man sich einmal vor Augen führt, was eine Autoimmunerkrankung eigentlich für den Körper bedeutet: nämlich ein Krieg gegen sich selbst, ausgelöst durch ein fehlgeleitetes und überaktives Immunsystem! Im Fall von Multipler Sklerose greifen die Immunzellen die elektrisch isolierende Schicht der Nervenzellen, die sogenannte Myelinscheide, an. Dadurch ist die Kommunikation zwischen den Nervenzellen beeinträchtigt. Zur Behandlung kommen üblicherweise Immunsuppressoren zum Einsatz, welche die Entzündungsreaktionen unterdrücken und das überaktive Immunsystem abschwächen sollen. Eine Herausforderung ist hierbei das Immunsystem nicht zu stark auszubremsen, so dass es noch immer gegen körperfremde Eindringlinge vorgehen kann. Genau diese Schwachstelle bisheriger Medikamente soll bei der Impfung gegen Multiple Sklerose umgangen werden.

Doch wie soll ausgerechnet eine Impfung, die normalerweise dafür bekannt ist, das Immunsystem in Angriffsbereitschaft zu versetzen, dieses zügeln? Wie soll die Impfung den Kampf gegen den eigenen Körper beenden? Um dieses Paradoxon zu verstehen, muss man einen Blick auf die Entwicklung der Immunzellen werfen – genauer gesagt auf die Toleranzentwicklung der T-Zellen.

Wie T-Zellen Immuntoleranz erlernen

Vorläuferzellen in der Thymusschule

T-Zellen spielen eine zentrale Rolle in unserer Immunantwort. Mit ihren Oberflächenrezeptoren können sie Antigene detektieren und so eine gezielte Immunreaktion auslösen. Bei einem Antigen kann es sich sowohl um ein körperfremdes als auch körpereigenes Protein handeln. Wichtig ist, dass die T-Zellen diese beiden Kategorien von Antigenen unterscheiden können und dementsprechend nicht auf körpereigene Proteine reagieren. Bei den im Knochenmark gebildeten T-Zellen handelt es sich jedoch noch um Vorläuferzellen. Diese besitzen verschiedenste T-Zell-Rezeptoren, um eine breite Spanne an Proteinen detektieren zu können. Die Differenzierung zwischen körpereigenen und körperfremden Proteinen muss allerdings erst im Thymus erlernt werden. Der Thymus ist also eine Art T-Zell Schule, auf dessen Lehrplan die Immuntoleranz ganz oben steht. Dazu werden die T-Zellen im Thymus mit den körpereigenen Proteinen bekannt gemacht, wobei die individuellen T-Zell Rezeptoren mit den Antigenen wechselwirken. Die Stärke dieser Wechselwirkung lässt sich in drei Kategorien einteilen, welche dann über das Schicksal der T-Zelle entscheiden.

T-Vorläuferzellen können sich in unterschiedliche T-Zellen entwickeln. Die Schlüsselfunktion der T-Zellen wird bei der Impfung gegen Multiple Sklerose genutzt.

T-Zellen Schicksal

Eine besonders starke Wechselwirkung zwischen körpereigenem Protein und T-Zell Rezeptor könnte eine Immunreaktion auslösen und somit für den eigenen Körper gefährlich werden. Solche T-Zellen werden daher durch einen induzierten Zelltod aussortiert. Kann eine T-Zelle Antigene detektieren, geht aber keine Wechselwirkung mit körpereigenen Proteinen ein, wird diese Zelle in der Thymusschule zu einer T-Helferzelle oder einer cytotoxischen T-Zelle ausgebildet. Beide Zelltypen sind für den Angriffsmodus des Immunsystems unerlässlich. Zuletzt gibt es die Möglichkeit einer mittelstarken Wechselwirkung der T-Zelle mit einem körpereigenen Protein. Dabei entstehen regulatorische T-Zellen. Diese dämpfen die Immunreaktion und wirken dem Angriffsmodus der anderen T-Zellen entgegen, sollten diese fälschlicherweise ein körpereigenes Protein angreifen. Denn auch in der Thymusschule kann es zu Fehlern kommen, so dass T-Zellen entstehen, die körpereigene Proteine angreifen. In der sogenannten peripheren (außerhalb des Thymus liegenden) Immuntoleranz können diesem Fehler regulatorische T-Zellen entgegenwirken. Genau diese Schlüsselkompetenz regulatorischer T-Zellen nutzt man bei der Impfung gegen Multiple Sklerose.

“ […] auch in der Thymusschule kann es zu Fehlern kommen, so dass T-Zellen entstehen, die körpereigene Proteine angreifen. In der sogenannten peripheren (außerhalb des Thymus liegenden) Immuntoleranz können diesem Fehler regulatorische T-Zellen entgegenwirken.“

Auf dem Weg zur Impfung gegen Multiple Sklerose

Doch wie funktioniert diese Impfung nun? Die anfangs genannte Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem Mainzer Pharmaunternehmen BioNTech durchgeführt, welches vor allem durch die Entwicklung der neuartigen mRNA Impfstoffe bekannt geworden ist. Ebensolch eine in Nanopartikel verpackte mRNA wurde Mäusen mit einer experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis, kurz EAE, verimpft. Da die EAE der menschlichen Multiplen Sklerose sehr ähnelt, wird diese Erkrankung als Tiermodell verwendet. In diesem Fall greift das Immunsystem der Mäuse das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG-Protein) der Myelinscheide an. Dadurch kommt es zu pathologischen Veränderungen wie dem Abbau der Myelinscheide und dem Verlust von Nervenzellen. Bei der Covid-19 Impfung codiert die mRNA den Bauplan für das Spike-Protein des Coronavirus, wohingegen die mRNA der genannten Studie das MOG-Protein der Myelinscheide codiert. Beide Impfungen basieren auf dem Prinzip, das Immunsystem mit einem Antigen bekanntzumachen, jedoch mit sehr konträren Absichten. Es ist ein schmaler Grat zwischen dem Angriffsmodus der Corona-Impfung und der Toleranzentwicklung der MS-Impfung.

Wird Mäusen mit EAE eine modifizierte MOG-mRNA verimpft, wird das MOG-Antigen den Immunzellen präsentiert, ohne dabei entzündliche Reaktionen auszulösen. Wie bei der Allergie-Impfung gewöhnt sich das Immunsystem wieder an das Antigen. Es handelt sich um eine induzierte periphere Immuntoleranz mit erstaunlichen Ergebnissen. So konnte die Impfung den Ausbruch der Krankheit verhindern oder in Mäusen mit bestehender Krankheit im Frühstadium das Fortschreiten stoppen und motorische Funktionen wiederherstellen. Während es bei der Kontrollgruppe der nicht-geimpften Mäuse zum Abbau der Myelinscheide kommt, weisen geimpfte Tiere eine intakte Myelinisierung auf. Zudem untersuchten die Forscher das Verhältnis der verschiedenen T-Zellen in geimpften Tieren. Dabei konnte gezeigt werden, dass der Anteil von T-Helferzellen, die zum Angriff der Myelinscheide führen, vermindert werden konnte. Der Anteil MOG-spezifischer regulatorischer T-Zellen war jedoch erhöht. Durch die bereits erwähnte Schlüsselkompetenz regulatorischer T-Zellen, die Immunreaktion zu dämpfen und das spezifische Antigen zu tolerieren, kann das Fortschreiten der Krankheit also verhindert werden.

“ Durch die […] Schlüsselkompetenz regulatorischer T-Zellen, die Immunreaktion zu dämpfen und das spezifische Antigen zu tolerieren, kann das Fortschreiten der Krankheit […] verhindert werden.“

Hoffnung für eine Impfung beim Menschen

Im Menschen sieht es jedoch etwas komplexer aus. Im Gegensatz zum Tiermodell der EAE, bei welcher die mRNA für ein bereits bekanntes, krankheitsassoziiertes Antigen verimpft wird, kann bei der menschlichen Multiplen Sklerose eine Autoimmunreaktion gegen eine Vielzahl verschiedenster Myelin-Proteine zur Erkrankung führen. Somit haben MS-Patienten ein individuelles Immunprofil, welches die Behandlung der Krankheit erschweren kann. Doch auch für diesen kritischen Punkt liefert die Studie vielversprechende Daten. Die Impfung mit der MOG-codierenden mRNA konnte den Fortschritt der Krankheit ebenfalls bei Tieren mit einer PLP-EAE, bei welcher statt dem MOG-Protein das Proteolipid-Protein (PLP) der Myelinscheide angegriffen wird, verhindern. Die regulatorischen T-Zellen lösen somit eine sogenannte “Bystander“-Toleranz aus, wodurch auch verwandte Antigene vom Immunsystem toleriert werden.

Fazit

Die Studie weckt ohne Zweifel große Hoffnungen. Eine Impfung gegen Multiple Sklerose, welche sich den physiologischen Mechanismus der peripheren Immuntoleranz zu Nutze macht, stellt eine besonders innovative und vor allem nichtinvasive Behandlungsmöglichkeit dar. Nichtsdestotrotz ist es unwahrscheinlich, dass unsere Corona-Impfzentren sich nächstes Jahr in MS-Impfzentren umwandeln. Die Daten der Studie beziehen sich bisher nur auf Mäuse und schon häufiger scheiterten vielversprechende Medikamente letztlich an klinischen Studien mit Menschen. Doch wer weiß: Vielleicht geht auf das Konto der mRNA-Impfstoffe in Zukunft nicht nur das Ende einer Pandemie, sondern auch die Heilung – oder zumindest eine vielverheißende Behandlung – von Multipler Sklerose. 

Autorin des Artikels ist Carolin Fischer.

Die Multiple Sklerose ist diesjähriger Schwerpunkt des World Brain Days. Aus diesem Grund werden wir diese Woche noch weitere Artikel über die Erkrankung Multiple Sklerose veröffentlichen und Interviews mit Personen führen, die an der MS forschen oder PatientInnen betreuen.
Wir wünschen viele neue Erkenntnisse!

Literatur

Demitrowitz, N., & Ziemssen, T. (2020). Multiple Sklerose: Neuroinflammation und -degeneration Hand in Hand. Kompass Autoimmun, 2(4), 147–150. https://doi.org/10.1159/000511562
Faissner, S., Plemel, J. R., Gold, R., & Yong, V. W. (2019). Progressive multiple sclerosis: from pathophysiology to therapeutic strategies. Nature Reviews Drug Discovery, 18(12), 905–922. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0035-2
Krienke, C., Kolb, L., Diken, E., Streuber, M., Kirchhoff, S., Bukur, T., … Sahin, U. (2021). A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. Science, 371(6525), 145–153. https://doi.org/10.1126/science.aay3638
Takaba, H., & Takayanagi, H. (2017). The Mechanisms of T Cell Selection in the Thymus. Trends in Immunology, 38(11), 805–816. https://doi.org/10.1016/j.it.2017.07.010
Heidi Schooltink (2011) Immuntoleranz: Freund und Feind erkennen. [Online im Internet; Zugriff: 13.07.2021]

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Ab und zu gibt es auch Gastbeiträge im Blog, die aktuell neben dem Team der Hertie-Stiftung verfasst werden von Carolin Fischer, M.Sc. in Molekularbiologie, ist Doktorandin am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen und Lale Carstensen, M.Sc. in Chemie, promoviert am Institut für Wasserchemie der Technischen Universität Dresden. Beide lesen selbst gerne Blogs und möchten zu dieser kreativen Form der Wissenschaftskommunikation beitragen.