Die antidepressive Kröte – 5-MeO-DMT

Ein antidepressives Krötengift? Das mag absurd klingen, ist aber echt. Psychedelische Substanzen sind allesamt kurios. Man nimmt eine winzige Menge einer Lösung zu sich und plötzlich verändert sich die Wahrnehmung der Außenwelt und der inneren Prozesse grundlegend. Allerdings ist natürlich nicht jedes Psychdelikum gleich beschaffen. Im Gegenteil gibt es sogar im engeren Kreis der sogenannten klassischen Psychedelika eine große Varianz. Das meiner Meinung nach seltsamste Mitglied in dieser Substanzklasse ist 5-MeO-DMT.

Was macht 5-Meo-DMT so ungewöhnlich?

Wie gut, dass ihr fragt! Zum einen wäre da die Herkunft der Substanz. 5-MeO-DMT ist ein natürlich auftretendes Psychedelikum. Man findet es beispielweise in Pflanzen wie Anadenanthera Peregrina. Man vermutet, dass die Bohnen dieser Pflanze in Südamerika schon vor langer Zeit zu psychoaktiven Schnupfmischungen verarbeitet wurden. Dies ist allerdings in der Literatur strittig [1]. Die Beschaffungsmethode, die der Substanz aber ihre Berühmtheit verleiht, ist die sagenumwobene Kröte: Inculius (formerly known as Bufo) Alvarius.

Incilius Alvarius produziert in Stresssituationen ein Sekret, welches große Mengen von 5-MeO-DMT enthält. Getrocknet und geraucht gelangt das im Krötensekret enthaltene Molekül in die Lungen, den Blutstrom und prompt ins Gehirn. Dort angekommen entfaltet 5-MeO-DMT einen kurz andauernden, aber extrem kraftvollen psychoaktiven Effekt.

Dieser Effekt ist der zweite höchst ungewöhnliche Aspekt von 5-MeO-DMT. Die Wirkung wird meist als eine grundlegende Abwesenheit von allen äußeren Sinneseindrücken wahrgenommen. Keine detaillierten Bilder oder intensivierte Farben, sondern vollständige Dunkelheit oder grelles Licht. Dies unterscheidet 5-MeO ganz grundlegend von seinen chemischen Geschwistern in der Familie der halluzinogenen Tryptamine. Teilweise werden Konsumierende vollständig bewusstlos und kehren nur mit verschwommenen Erinnerungen in die alltägliche Realität zurück. Häufig sind aber Berichte von starken Emotionen. Allumfassende Gefühle von Ekstase oder Dankbarkeit werden beschrieben. Diese Emotionen fallen aber keineswegs immer nur positiv aus. So gibt es beispielsweise auch vermehrte Berichte von intensiven Angstzuständen in der wissenschaftlichen Literatur [2].

Im Namen des Vaters, des Sohnes und der heiligen Kröte

Eine dritte Kuriosität der Substanz liegt in ihrer Geschichte. Nachdem 5-MeO-DMT lange nur in pflanzlichen Formen konsumiert wurde, isolierte der italienische Pharmakologe Vittorio Erspamer, der Entdecker des Serotonins, erstmals im Jahre 1967 das 5-MeO-DMT aus dem Sekret der Kröte [3]. Nach dieser Entdeckung stieg das Interesse an der psychedelischen Kröte enorm. Das Dasein dieses zuvor sehr unscheinbaren Bewohners der Sonora-Wüste veränderte sich grundlegend.

Die Praxis, das Krötengift zu rauchen, ist also keineswegs ein jahrhundertealtes indigenes Ritual, sondern ein relativ neuer Trend mit Ursprüngen in den 1980er Jahren. Ken Nelson, der erste Mensch, der dokumentierter Weise das Sekret der Wüstenkröte rauchte, veröffentliche seine Erfahrungen in einem weit verbreiteten Pamphlet [2]. Eine neue Bewegung von Alvarius-Jüngern wart geboren. Diese Formulierung ist tatsächlich keine Übertreibung, denn in den folgenden Jahren gründete sich in den USA eine religiöse Gruppe, The Church of the Tree of Life. Diese Gruppe behandelte das Rauchen des Krötensekrets als ein heiliges Sakrament und sicherte sich somit für eine Weile den legalen Zugang zu psychedelischen Erfahrungen. In der jüngeren Geschichte des 5-MeO-DMT entwickelten mehr und mehr Menschen ein Interesse an der Substanz. Unter Ihnen war beispielsweise der berühmte Boxer Mike Tyson, der zu dem wahrscheinlich berühmtesten Advokaten des 5-MeO-DMT wurde.

Wer ein gesteigertes Interesse an der Entdeckungsgeschichte der psychoaktiven Effekte von Incilius Alvarius hat, dem kann man die Dokumentation „Synthetic Toad Venom Machine“ von Hamilton Morris ans Herz legen. Seiner akribischen Recherche verdanken wir die heute bekannte und hoch detaillierte Aufarbeitung der Geschichte des Alvarius-Sekrets. Ohne an dieser Stelle zu sehr ins Detail zu gehen, kann ich verraten, dass diese Story noch mehr als eine unerwartete Wendung enthält.

Worum genau handelt es sich?

Da wir nun die einschlägigsten Anekdoten rund um 5-MeO-DMT aus dem Weg geräumt haben, wird es Zeit, ans Eingemachte zu gehen: Was genau ist diese mysteriöse Substanz und wie funktioniert sie?

Erst einmal vorweg: 5-MeO-DMT ist nicht DMT. DMT ist ebenfalls ein bekanntes Halluzinogen, doch die beiden Substanzen unterscheiden sich sowohl in Ihrer molekularen Struktur als auch in Ihrem Effekt. Allerdings gehören beide Substanzen zur selben molekularen Familie, und zwar der Familie der Tryptamine. Tryptamine sind Moleküle, die die Ringstruktur des Tryptamin enthalten. Unser Gehirn produziert eine ganze Reihe dieser Substanzen. Die bekanntesten unter ihnen sind das Melatonin und das 5-Hydroxytryptamin (5-HT), welches viele von euch unter dem Namen Serotonin kennen werden. Ebenfalls zur Gruppe der Tryptamine gehört der Wirkstoff Psilocybin, der sich in den sogenannten Zauberpilzen finden lässt.

5-MeO-DMT, DMT und Psilocybin sind also alle samt halluzinogenen Substanzen, die zur selben molekularen Klasse gehören wie das Serotonin. Es ist also wenig überraschend, dass diese Substanzen in unserem Gehirn an Rezeptoren binden, die eigentlich für Serotonin gedacht waren. Man nennt Substanzen, die im Serotoninsystem wirken und so psychedelische Effekte hervorrufen, auch serotonerge Halluzinogene oder klassische Psychedelika. Dazu gehören neben den eben erwähnten Substanzen auch LSD und die psychedelischen Phenethylamine.

Wie allerdings in meinem letzten Blogbeitrag besprochen, können schon kleine Veränderungen in einem Molekül große Auswirkungen auf dessen Rezeptor-Interaktionen haben. Das erklärt also, warum die Wirkungen von Psilocybin, DMT und 5-MeO-DMT so unterschiedlich sind, obwohl sich die Bindungsstellen dieser Substanzen substanziell überschneiden.

Wie wirkt 5-MeO-DMT?

Die wichtigsten Rezeptoren für die Wirkung von 5-MeO-DMT sind die Serotoninrezeptoren 1A und 2A. Beide Rezeptoren sind auf einer ganzen Reihe von verschiedenen Zelltypen im gesamten Körper zu finden. Man muss sich also klarmachen, dass kein Serotoninrezeptor jemals nur eine Funktion erfüllt. Viel mehr ist die Position des Rezeptors im Körper, am Zelltyp und am spezifischen Teil der Zelle entscheidend für seinen Effekt. So ist der Serotonin-1A-Rezeptor etwa an der Regulation der emotionalen Stimmung und der Kontrolle von autonomen Körperfunktionen beteiligt [4].

Die Regulation der Stimmung machen wir uns zunutze, indem wir einige Medikamente, die den 1A-Rezeptor aktivieren, als Antidepressiva oder angstlösende Mittel nutzen [1]. Zudem wurde in den letzten Jahren klar, dass Veränderungen im Serotonin-1A-System an der Auslösung von Krampfanfällen beteiligt sind. Auch 5-MeO-DMT kann in hohen Dosen Anfälle in Säugetieren bewirken. Man geht davon aus, dass es diese Funktion ist, die das Krötengift ursprünglich erwirken sollte, um sich so vor Fressfeinden zu schützen [1]. Solltet ihr also jemals euren Hund in der Sonora-Wüste Gassi führen, dann passt dringend darauf auf, welche Kröten er ableckt.

Der 2A-Rezeptor hingegen ist derjenige, der in der Regel mit der psychedelischen Erfahrung in Verbindung gebracht wird. Blockiert man diesen Rezeptor mit einem Medikament namens Ketanserin, verlieren psychedelische Substanzen ihre Wirkung [5].

Was stellt die Substanz im Hirn an?

Wie genau die Aktivierung dieser Rezeptoren durch 5-MeO-DMT die Hirnfunktion beeinflusst, ist eine komplizierte und noch nicht abschließend geklärte Frage. Man geht davon aus, dass sich die neurophysiologischen Effekte mit denen anderer klassischer Psychedelika teilweise decken und an anderen Stellen abweichen. Das liegt einmal an dem Bindungsverhalten der Substanz. 5-MeO-DMT bindet ja sehr viel stärker am 1A-Rezeptor als andere Substanzen in dieser Klasse. Zum anderen liegt es an der ungewöhnlichen subjektiven Erfahrung, die die Substanz mit sich bringt [1]. Wie bereits erwähnt werden die Effekte von 5-MeO eher als die Abwesenheit von Sinneseindrücken beschrieben, während andere serotonerge Psychedelika für eine Intensivierung derselben sorgen.

Allerdings unterscheidet sich der direkte Effekt von 5-MeO-DMT auf die Hirnaktivität nicht grundsätzlich von seinen molekularen Geschwistern. Ähnlich wie bei anderen klassischen Psychedelika scheint 5-MeO-DMT die synchronen Signale zwischen verschiedenen Arealen der Hirnrinde zu unterbrechen. Das gilt vor allem für den medialen präfrontalen Cortex; Eine Region, die diverse Signale aus anderen Hirnregionen integriert und so komplexe kognitive Funktionen wie etwa das Treffen von Entscheidungen ermöglicht. Die Aktivität in den Seharealen wird verringert und in EEG-Messungen zeigt sich Muster, die denen aus DMT-Experimenten ähnelt [2].

Auch scheint sich 5-MeO-DMT positiv auf die synaptische Plastizität auszuwirken. Dieser Effekt wird momentan als eine Erklärung für den therapeutischen Effekt aller Psychedelika debattiert. Das gleiche gilt für den entzündungshemmenden Effekt von 5-MeO-DMT, der ebenfalls bei vielen Substanzen in dieser Klasse aufgezeigt werden konnte [4]. All diese Phänomene sind spannend und sehr wichtig, um den kompletten Wirkungsmechanismus dieser Substanz nachzuvollziehen, erklären aber nicht, weshalb 5-MeO auf eine so spezielle Weise wirkt.

Was unterschiedet es?

s gibt mehrere Hypothesen dazu, wie die erlebten Unterschiede zwischen 5-MeO und anderen Psychedelika erklärt werden könnten. In einer Review, die im letzten Jahr von einer Reihe renommierter Forschenden im Feld der Psychopharmakologie veröffentlicht wurde, wird vermutet, dass die teils bizarren Erfahrungen unter dem Einfluss der Droge eine Art kontrolliertes anfallähnliches Phänomen darstellen könnten.

Die Forschenden spekulieren, dass in den Temporallappen, wo eine große Menge an Serotonin-1A-Rezeptoren vorhanden sind, eine epilepsieähnliche Aktivierung der Nervenzellen entsteht [1]. Die Gründe für diese Vermutungen sind zum einen die hohe Relevanz der 1-A-Rezeptoren in der Entstehung tatsächlicher epileptischer Erkrankungen und zum anderen die qualitativen Ähnlichkeiten, die zwischen der 5-MeO Erfahrung und manchen epileptischen Episoden erkennbar sind. So berichten manche Menschen mit bestimmten Subtypen von epileptischen Erkrankungen teilweise von Erfahrungen mit starken Bewusstseinsveränderungen im Rahmen ihrer Anfälle. Dies ist zwar keineswegs die Norm, der extatische Anfall ist aber durchaus ein dokumentiertes Phänomen [6]. Die Forschenden vergleichen 5-MeO-DMT an dieser Stelle mit der elektrokonvulsiven Therapie. Einem verfahren, welches ebenfalls anfallähnliche Hirnaktivität hervorruft und so einen antidepressiven Effekt erzielt.

Andere Forscher konnten in elektrophysiologischen Experimenten zeigen, dass die Aktivität in manchen Hirnregionen nach einer 5-MeO-DMT-Injektion den Mustern gleicht, die wir im Tiefschlaf erwarten würden. Dies veranlasst die Forschenden, von dem 5-MeO Zustand als eine Kombination aus Traum und wachem Bewusstsein zu sprechen [7].

Abschließend bewiesen sind keine dieser Hypothesen und beide Forschungsteams betonen die Notwendigkeit weiterführender Forschung. Spannend sind diese Ansätze aber dennoch.

Wozu soll das alles gut sein?

Nun könnte man sagen: Na gut, ein paar Verrückte rauchen in der Sonora-Wüste Krötengift, verschaffen sich dabei 15 Minuten im Nirvana, und Mike Tyson macht ab und an mit und keiner weiß so richtig was in ihren Köpfen passiert… Soweit so abgefahren, aber warum sollte mich das interessieren? Die Antwort darauf ist, dass 5-MeO-DMT momentan in einer europaweiten Studie als neuartiges Antidepressivum getestet wird, und die Hoffnungen sind groß!

Als in den letzten zwanzig Jahren das Thema „Psychedelika als Antidepressiva“ mehr und mehr wissenschaftliche Aufmerksamkeit erhielt, entwickelten einige Forschungsgruppen auch ein Interesse an 5-MeO. Aufgrund seiner eher bizarren Natur stand es in der psychedelischen Forschung keineswegs an erster Stelle und erhielt viel weniger Aufmerksamkeit als etwa das Psilocybin. Jedoch hat 5-MeO-DMT einen wichtigen selling point.

Anders als bei Psilocybin oder LSD ist eine 5-MeO-DMT Erfahrung in der Regel nach einer Stunde vollständig vorüber. Das hat natürlich seine Vorteile. Kurzer Trip, kurze Behandlung. Unter anderem deswegen erschienen in den letzten fünf Jahren einige Open-Label-Studien zu diesem Thema. Die Idee bei diesen Studien ist es, Nutzer einer Substanz zu befragen und Daten zu ihrem psychischen Zustand außerhalb des Labors zu erheben.

Erste Ergebnisse

Eine solche Studie wurde etwa in der berühmten Forschungsgruppe von Roland R. Griffiths an der amerikanischen Johns-Hopkins-Universität durchgeführt. Hier befragte man 362 5-MeO-DMT Konsumierende in einer Online-Umfrage und erhob Daten zu Depressions- und Angstsymptomen. Die Resultate waren vielversprechend, denn ca. 80 % der Befragten, die im Vorfeld eine Depressionsdiagnose angegeben hatten, zeigten eine Verbesserung ihrer Symptome auf den genutzten Fragebögen [8].

Mit solchen Ergebnissen in der Hand begannen wiederum andere Gruppen mit einer kontrollierten Evaluation der Sicherheit und Effektivität von 5-MeO-DMT in kontrollierten Laborsettings. Hier zeigte sich, dass vaporisiertes 5-MeO-DMT in moderaten Dosen gut toleriert wurde. Das bedeutet, dass es keine oder nur wenige Nebenwirkungen hervorrief. Das heißt selbstverständlich nicht, dass 5-MeO völlig ungefährlich ist. Vor allem bei einem unkontrollierten Konsum von hohen Dosen gibt es in der Literatur durchaus Berichte von unerwünschten Nebenwirkungen wie Panik oder Übelkeit. Gezeigt wurde aber, dass es für die Behandlung von Depressionen im klinischen Umfeld durchaus geeignet sein könnte [9].

Die Zukunft von 5-MeO-DMT

Diese und andere Phase-1- und 2-Studien sowie eine ganze Reihe an präklinischen Experimenten ebneten den Weg für 5-MeO-DMT. Mittlerweile ist es soweit, dass die Substanz in der nächsten Phase der Medikamentenentwicklung steht; Phase 2b, also einer randomisierten und großangelegten Placebo-kontrollierten Studie.

Initiiert wurde diese Untersuchung von der britischen Biotechnologie-Firma Beckley Psytech. Untersucht wird die Anwendung von 5-MeO-DMT Nasenspray, einem Präparat namens BPL-003 (catchy Name, I know). Zugelassen sind Menschen mit therapieresistenten Depressionen, also depressiven Erkrankungen, bei denen schon mehrere Therapieansätze (beispielsweise eine Gesprächstherapie und ein herkömmliches Antidepressivum) gescheitert sind. Wie bei allen modernen Studien zu Psychedelika sind Menschen mit einer Vorgeschichte von psychotischen Erkrankungen nicht zugelassen. Hier wird das Risiko, die Erkrankung zu verschlimmern, als zu hoch eingeschätzt.

Bei dieser Studie mitmachen können Menschen in den USA, England, Australien, Polen, Spanien und Deutschland. Diverse universitäre Klinken und psychiatrische Forschungszentren nehmen an der Studie teil und rekrutieren Erkrankte in ihrer Region. Hier in Deutschland sind das etwa die Charité und die OVID-Klinik in Berlin, das ZI in Mannheim und die Unikliniken Frankfurt und Tübingen. Momentan befindet die Studie sich noch im Stadium der Rekrutierung.

Fazit

Was in dieser laufenden großangelegten Studie herauskommen wird, kann man natürlich noch nicht sagen, doch klar ist, dass die initialen Ergebnisse vielversprechend sind. Mit etwas Glück sehen wir jetzt das Vorspiel zu großen Schlagzeilen im nächsten Jahr, wenn die Studie beendet wird. Es lohnt sich also allemal, ein Auge auf 5-MeO-DMT zu behalten.

Literatur

[1]   Dourron H. M., Nichols C. D., Simonsson O., Bradley M., Carhart-Harris R., Hendricks P. S.: 5-MeO-DMT: An atypical psychedelic with unique pharmacology, phenomenology & risk? Psychopharmacology (2023).

[2]   Ermakova A. O., Dunbar F., Rucker J., Johnson M. W.: A narrative synthesis of research with 5-MeO-DMT. Journal of psychopharmacology (Oxford, England) 36, 273–294 (2022).

[3]   Erspamer V., Vitali T., Roseghini M., Cei J. M.: 5-Methoxy- and 5-hydroxyindoles in the skin of Bufo alvarius. Biochemical pharmacology 16, 1149–1164 (1967).

[4]   Reckweg J. T., Uthaug M. V., Szabo A., Davis A. K., Lancelotta R., Mason N. L., Ramaekers J. G.: The clinical pharmacology and potential therapeutic applications of 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT). Journal of neurochemistry 162, 128–146 (2022).

[5]   Vollenweider F. X., Vollenweider-Scherpenhuyzen M. F., Bäbler A., Vogel H., Hell D.: Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. Neuroreport 9, 3897–3902 (1998).

[6]   Gschwind M., Picard F.: Ecstatic Epileptic Seizures: A Glimpse into the Multiple Roles of the Insula. Frontiers in behavioral neuroscience 10, 21 (2016).

[7]   Souza A. C., Souza B. C., França A., Moradi M., Souza N. C., Leão K. E., Tort A. B. L., Leão R. N., Lopes-Dos-Santos V., Ribeiro S.: 5-MeO-DMT induces sleep-like LFP spectral signatures in the hippocampus and prefrontal cortex of awake rats. Scientific reports 14, 11281 (2024).

[8]   Davis A. K., So S., Lancelotta R., Barsuglia J. P., Griffiths R. R.: 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) used in a naturalistic group setting is associated with unintended improvements in depression and anxiety. The American journal of drug and alcohol abuse 45, 161–169 (2019).

[9]   Reckweg J. T., van Leeuwen C. J., Henquet C., van Amelsvoort T., Theunissen E. L., Mason N. L., Paci R., Terwey T. H., Ramaekers J. G.: A phase 1/2 trial to assess safety and efficacy of a vaporized 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine formulation (GH001) in patients with treatment-resistant depression. Frontiers in psychiatry 14, 1133414 (2023).

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