Anti-Cannabis – Gibt es bald eine Rausch-Stop-Pille?

Cannabis, oder genauer gesagt der wichtigste psychoaktive Wirkstoff der Pflanze, THC, ist toxikologisch betrachtet eine vergleichsweise sichere Droge. Soll heißen, selbst der Konsum von großen Mengen der Droge endet bei gesunden Erwachsenen so gut wie nie tödlich. In einer britischen Studie aus dem Jahr 2022 wurde eine nationale Datenbank für Todesfälle im Kontext von Drogenkonsum analysiert. Die Forschenden bewerteten das Risiko für einen Todesfall durch Cannabisintoxikation als „zu vernachlässigen“ (1). Dennoch passiert es häufig, dass Menschen nach dem Cannabiskonsum im Krankenhaus vorstellig werden. In den USA allein waren es im Jahr 2013 fast 30 000, wobei unter allen Drogen nur Kokain häufiger im Zusammenhang mit dem Krankenhausbesuch genannt wurde (2). Wenn es also so unwahrscheinlich ist, am Cannabiskonsum zu versterben, dann stellt sich die Frage:

Warum endet der Cannabiskonsum so oft im Krankenhaus?

Genau diese Frage wurde in einer Literaturreview aus dem Jahr 2020 behandelt (3). Der häufigste Grund für cannabisbezogene Krankenhausbesuche bestand in Magen-Darm-Symptomen wie Erbrechen, Übelkeit oder dem sogenannten Cannabis-Hyperemesis-Syndrom (CHS). Beim CHS handelt es sich um chronisch auftretende Episoden von starkem Erbrechen. Diese Episoden werden in der medizinischen Literatur als „zermürbend“ (engl. debilitating) beschrieben. Sie können mehrfach innerhalb einer Stunde auftreten und über ein bis zwei Tage anhalten. Alles in allem also wirklich keine angenehme Erfahrung. CHS wird durch langfristigen und hochdosierten Cannabiskonsum ausgelöst (4). Interessanterweise trat dieses Syndrom erst in den frühen 2000er-Jahren auf, obwohl Cannabis ja schon seit Jahrtausenden konsumiert wird. Es wird deshalb spekuliert, dass der Anstieg von CHS-Fällen mit dem steigenden THC-Gehalt vieler Cannabisprodukte über die letzten Jahrzehnte einhergeht (5).
Nach den Magen-Darm-Problemen folgten psychische Beschwerden, Angstzustände, Depressionen oder Halluzinationen. Diese Symptome treten meistens plötzlich auf, aber auch die Verstärkung bereits vorhandener Symptome ist nicht ungewöhnlich. Der dritthäufigste Grund für den Krankenhausbesuch ist die generelle Cannabis-Intoxikation (also der Rausch), entweder durch hohe Mengen THC oder einen Mischkonsum mit anderen Substanzen. Die Symptome einer solchen Intoxikation waren meist Verwirrung, Ruhelosigkeit und Ängstlichkeit (2).

High aus Versehen

Ein weiterer wichtiger Faktor ist der versehentliche Konsum von THC. Das häufigste Szenario ist dabei, dass essbare Cannabisprodukte, die meist in Form von Süßigkeiten verkauft werden, mit normalen Snacks verwechselt werden. In so einem Fall verabreichen sich die Betroffenen oft sehr schnell eine sehr hohe Dosis und bemerken dies im schlimmsten Fall erst, wenn die psychoaktive Wirkung einsetzt. Daraufhin folgt natürlich Panik und nicht selten ein Besuch im Krankenhaus. Besonders problematisch wird es, wenn solche Produkte in die Hände von Kindern gelangen. Denn bei Kindern kann THC erheblich größere Schäden hervorrufen als bei Erwachsenen (2). Die muskelentspannende Wirkung von Cannabis kann zu Atemwegsverengungen führen, weshalb in einem solchen Fall in Frankreich einige Kinder zeitweilig beatmet werden mussten. Krampfanfälle kommen ebenfalls vor. Auch die Verwendung von hochpotenten synthetischen Cannabinoiden kann das Risiko für Panik und andere unangenehme Effekte verstärken. Wir halten also fest, dass es trotz der relativen Sicherheit von Cannabis eine ganze Reihe guter Gründe gibt, die Wirkung der Droge frühzeitig beenden zu können. Unklar ist allerdings, wie das funktionieren soll.

Wie werden Cannabis-Intoxikationen behandelt?

Die allermeisten medizinischen Eingriffe für die Behandlung Cannabis-bezogener Probleme sind rein symptomatisch. Oft werden Patientinnen und Patienten lediglich überwacht und betreut, bis der Rausch abklingt. Gegen Panikattacken verschreibt man manchmal auch Beruhigungsmittel. Im Falle von starkem Erbrechen wird Flüssigkeit zugeführt (2).
Auch für das CHS gibt es Behandlungsansätze. Interessanterweise scheinen warme Duschen oder Bäder die Kotz-Episoden effektiv zu unterbrechen. Warum das genau der Fall ist, wissen wir momentan noch nicht, denn der Mechanismus hinter dem CHS ist noch nicht bekannt. Eine weitere Strategie ist die Behandlung mit Capsaicin, also dem scharfen Molekül aus der Chilischote. Dabei wird Capsaicin-Creme auf die Haut des Bauchs oder Rückens aufgetragen. Capsaicin-induzierte Schärfe wird über denselben Rezeptor-Typ (TRP-V1) wahrgenommen, der auch für warme Temperaturen zuständig ist. Der Mechanismus hinter dem warmen Duschen und der Chili-Creme könnte also durchaus der gleiche sein. Zuletzt werden klassische Mittel gegen Übelkeit (sogenannte Antiemetika) verwendet, auch wenn sie nur bedingt bei CHS helfen (4,5).

Glücklicherweise kann man sagen, dass diese gegenwärtigen Behandlungsstrategien in den meisten Fällen erfolgreich sind. Der absolute Großteil der Patientinnen und Patienten, die mit cannabisbezogenen Problemen in der Notaufnahme landen, wird innerhalb von 24 Stunden wieder entlassen oder gar nicht erst aufgenommen (2,3). Das mag zwar unbedenklich klingen, doch 24 Stunden in einer Panikattacke, unter starker Paranoia oder in einer akuten Psychose, sind alles andere als trivial. Ein Weg, um solche unangenehmen Erlebnisse mit Cannabis schnellstmöglich zu beenden, wäre also ein wertvoller medizinischer Fortschritt. Dennoch haben wir gegenwärtig noch kein Mittel, das diesen Zweck erfüllt. Unvorstellbar ist ein solches Medikament aber keineswegs, denn für andere Rauschdrogen gibt es solche Mittel bereits.

Rausch-Stopper

Nicht alle Drogen vergeben eine zu hohe Dosis so gütig wie Cannabis. Eine Überdosis an Opiaten, wie Morphin, Heroin oder Fentanyl, kann schnell zur Atemlähmung und somit zum Tode führen. Aus diesem Grund wurde eine Klasse von Medikamenten entwickelt, die der Wirkung von Opiaten direkt entgegenwirkt. Opiate wirken, indem sie an einem Rezeptor binden, den wir den Mu-Opioid-Rezeptor (MOR) getauft haben. Man nennt solche Substanzen in der Fachsprache MOR-Agonisten. Das bedeutet: Sie aktivieren den Rezeptor. Der MOR ist an der Unterdrückung von Schmerzsignalen, der emotionalen Regulation und an vielen vitalen Funktionen beteiligt. In der richtigen Dosis können Moleküle, die diesen Rezeptor aktivieren, deshalb als exzellente Schmerzmittel genutzt werden. Ist die Dosis aber zu hoch, ist eine sofortige Behandlung notwendig. Hier kommen die MOR-Antagonisten ins Spiel. Das Wort „Antagonist“ könnten literatur- oder filmkundige Leserinnen und Leser bereits kennen, denn es bedeutet so viel wie Gegenspieler oder Widersacher.

Im pharmakologischen Sinne sind Antagonisten aber nicht Sauron, sondern solche Substanzen, die die Funktion eines Rezeptors blockieren. Auch die Antagonisten, die bei Opiat-Überdosen zur Verwendung kommen, tun genau das. Sie blockieren den Opioid-Rezeptor, und zwar so effektiv, dass sie Agonisten wie Heroin oder Fentanyl vom Rezeptor verdrängen können. Man nennt sie deshalb auch kompetitive Antagonisten. Außerdem dringen diese Medikamente sehr effektiv ins Hirn vor, wo sie dann die Opiate aus den Atemzentren verdrängen. Im Falle einer Überdosis kann das die Wirkung der Drogen sofort beenden und Leben retten. Beispiele für solche Medikamente sind Naloxon und Naltrexon (6).

Wie könnte so etwas für Cannabis aussehen?

Auch Cannabinoide wie THC entfalten ihre Wirkungen über die Aktivierung eines bestimmten Rezeptors – allerdings aktivieren sie nicht den MOR, sondern den Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB1). Eine detaillierte Erklärung zur Funktion dieses Rezeptors habe ich schon in einem früheren Blogbeitrag geschrieben (https://scilogs.spektrum.de/hirn-und-weg/koerpereigenes-verliererkraut-die-endocannabinoide/). An dieser Stelle reicht es aber aus, zwei Dinge zu verstehen:
1. Sowohl die psychoaktiven Effekte als auch einige der Nebenwirkungen von Cannabis kommen durch die Aktivierung von CB1 zustande.
2. Der CB1-Rezeptor übersetzt Signale außerhalb der Zelle (z. B. die Präsenz von THC) in Signale innerhalb der Zelle. Dort wird durch eine CB1-Aktivierung die Zelle gehemmt, was bedeutet, dass sie weniger empfänglich für Signale ist und seltener eigene Signale absondert.

In der Theorie bräuchte es also nur einen CB1-Antagonisten, um den Cannabisrausch zu beenden. Die Substanz müsste sehr stark am CB1-Rezeptor binden, um THC zu verdrängen, effektiv ins Hirn eintreten und im besten Fall schnell wirken. In Anbetracht der großen Menge an unschönen oder ungewollten Cannabisintoxikationen, die in den Notaufnahmen der Welt aufschlagen, wäre so ein Medikament natürlich eine wertvolle Bereicherung für den notfallmedizinischen Werkzeugkasten.

Bekannte Anti-Cannabis-Substanzen

Nachdem der CB1-Rezeptor in den späten 80er Jahren entdeckt und isoliert wurde (im Ernst, schaut euch den alten Beitrag an https://scilogs.spektrum.de/hirn-und-weg/koerpereigenes-verliererkraut-die-endocannabinoide/), war die Neugierde auf neue Moleküle mit nützlichen Wirkungen im Cannabinoidsystem natürlich groß. Während neue Agonisten (aktivierende Substanzen) den Schwarzmarkt und die Märkte in der legalen Grauzone überschwemmten, zeigten viele große Pharmaunternehmen Interesse an CB1-Antagonisten. Auch weil hier das Thema der psychoaktiven Wirkung nicht im Raum stand (7). Der Durchbruch gelang dem französischen Konzern Sanofi in den frühen 90er Jahren. Die Sanofi-Forscherin Dr. Murielle Rinaldi-Carmona synthetisierte und charakterisierte den Wirkstoff SR141716A. Ein selektiver, hoch potenter und oral wirksamer CB1-Antagonist war geboren (8).

Die Studien liefen gut. Rimonabant konnte verlässlich und effektiv einen Gewichtsverlust induzieren. Dieser blieb bestehen, solange man Rimonabant einnahm. Im Jahr 2006 wurde das Medikament in der EU zugelassen. Über die nächsten zwei Jahre traten allerdings Nebenwirkungen auf. Bei langfristiger Einnahme verursachte Rimonabant Depressionen. Wo Cannabis zur Euphorie führt, scheint Rimonabant zur Dysphorie zu führen. Als diese Nebenwirkungen bekannt wurden, wurde die Zulassung zurückgezogen (7). Seit 2008 gibt es also keine CB1-Antagonisten mehr auf dem Markt. Das ist natürlich unpraktisch. Aber wäre Rimonabant überhaupt das richtige Medikament für unser Problem? Oder in anderen Worten:

Könnte Rimonabant gegen Cannabis-Intoxikation helfen?

Der amerikanische Neurowissenschaftler Phil Skolnik und Roger Crystal, der Erfinder des in den USA am weitesten verbreiteten Naloxon-Nasensprays, sagen: „Ja!“ (9). Für diese Annahme führen sie sowohl Studien im Tiermodell und in Zellkulturen als auch klinische Evidenz an. In Nagern kann die Vorbehandlung mit Rimonabant die körperlichen Effekte von THC und synthetischen Cannabinoiden verhindern und in Gewebekulturen konnte gezeigt werden, dass CB1-Antagonisten die Signalhemmung von synthetischen Cannabinoiden rapide und effektiv rückgängig machen können. Auch in frühen klinischen Studien finden sich Anhaltspunkte für die Verwendung von Rimonabant und verwandten Medikamenten bei akuten Cannabisintoxikationen. Die Vorbehandlung mit Rimonabant konnte hier die Effekte von inhaliertem THC signifikant reduzieren. Eine Untersuchung am Menschen nach oralem THC oder Fallstudien für die Verwendung bei akuter Intoxikation, etwa als Off-Label-Anwendung während der Zulassung zwischen 2006 und 2008, gibt es aber nicht. Die Datenlage ist also vielversprechend, aber nicht abschließend aussagekräftig.

Doch selbst wenn CB1-Antagonisten wie Rimonabant bei der Intoxikation helfen könnten, stellt sich die Frage: Ist das Potential die möglichen Nebenwirkungen wert? Skolnik und Crystal bejahen auch das. Sie sind nämlich der Meinung, dass die Nebenwirkungen, die bei der langfristigen Behandlung mit Rimonabant zustande kamen, bei der punktuellen Behandlung kein Problem sein dürften.
Ihr Rational dafür ist folgendes: In Zellkulturen und Tieren konnte gezeigt werden, dass hohe Konzentrationen von Rimonabant den CB1-Rezeptor nicht nur blockieren, sondern die Signalwirkung des Rezeptors ins Gegenteil umkehren. Das kann man sich ungefähr so vorstellen: Im blockierten Zustand behelligt der CB1-Rezeptor die Kommunikation der Nervenzelle, in deren Membran er sitzt, nicht weiter. Wird er aktiviert, etwa durch THC, so hemmt er den Signaloutput der Zelle. Unter dem Einfluss von hohen Dosen Rimonabant verkehrt sich aber der Effekt von CB1 auf die Zelle und der Signaloutput wird größer. Man nennt diesen Effekt inversen Agonismus und es wird spekuliert, dass er für die psychiatrischen Nebenwirkungen von Rimonabant verantwortlich sein könnte. Bei einer punktuellen Gabe in niedrigeren Dosierungen wäre ein solcher inverser Agonismus aber nicht zu erwarten. Deshalb erwarten Skolnik und Crystal kaum Nebenwirkungen bei der Verwendung von Rimonabant für akute Fälle (9).

Laut Skolnik und Crystal ist Rimonabant also durchaus ein vielversprechendes Medikament. Allerdings ist es sehr selten, dass Mittel, die einmal die Zulassung verloren haben, wieder auf dem Markt landen. Eventuell ist das aber auch gar nicht notwendig, denn es gibt mittlerweile einen neuen Anwärter auf die Position „Nummer 1 Cannabis-Stopper“:

Ein neuer Anti-Cannabis-Kandidat

Selonabant ist ein CB1-Antagonist, der, ähnlich wie Rimonabant, ursprünglich für die Behandlung von Übergewicht gedacht war. Allerdings erschien vor wenigen Monaten eine Studie, die die Verwendung des Medikaments für Cannabisintoxikationen nahelegt. In einer randomisierten und placebokontrollierten klinischen Studie an der Universität Leiden in den Niederlanden konnte Selonabant erfolgreich die psychoaktiven Effekte von oral konsumiertem THC dämpfen (10).

Der Forscher Andriy Gorbenko und seine Kollegen verabreichten Selonabant in verschiedenen Dosen zeitgleich mit THC-Tabletten. Über die nächsten 24 Stunden wurden die insgesamt 85 Teilnehmenden über ihre subjektive Wahrnehmung befragt. Zudem maßen die Forschenden das Schwanken des Körpers und die Herzrate. Selonabant konnte dabei selbst bei der höchsten Dosis THC (21mg) die Angaben dazu, wie „high“ sich die Teilnehmenden fühlten, um ca. 80 % reduzieren. Außerdem gaben die Teilnehmenden an, sich aufmerksamer zu fühlen, und auch die Körperschwankung war reduziert. Nur die Herzrate wich nicht von der Placebogruppe ab. Selonabant erzielte diese Wirkungen in allen verbreichten Dosen, inklusive der kleinsten Dosis (10 mg). Das ist vielversprechend, denn während in höheren Dosen teilweise Nebenwirkungen wie etwa Übelkeit auftraten, waren 10 mg für keine Probandinnen und Probanden problematisch.

Wie geht es jetzt weiter?

Eine einzelne Studie dieses Kalibers reicht für eine Zulassung natürlich noch nicht aus. Dazu wird es weitere, größere Untersuchungen brauchen. Außerdem wird sich zeigen, wie gut Selonabant bei höheren THC-Dosen funktioniert. In Anbetracht der enorm hohen Dosen, die sich in manchen kommerziell erhältlichen Cannabispräparaten – etwa in den USA oder in Kanada – finden, sind 21 mg auf jeden Fall nicht genug, um die potenziellen Anwendungen abzudecken. Nichtsdestotrotz: Die Daten sind vielversprechend und mit der zunehmenden Potenz von Cannabis und synthetischen Cannabinoiden wird das Problem wahrscheinlich eher zu- als abnehmen. Um die Leitfrage des Beitrags zu beantworten, lässt sich also sagen: Gibt es bald eine Rausch-Stop-Pille? Wahrscheinlich ja!

Ich gehe stark davon aus, dass es in der nahen Zukunft einen selektiven CB1-Antagonisten auf dem Markt geben wird, der auch höchstwahrscheinlich einen erfolgreichen Einzug in die Notaufnahmen dieser Welt halten wird. Ob Selonabant oder ein anderes Medikament letztendlich geeigneter sein wird, ist unklar. Doch eine Zukunft, in der niemand einen unangenehmen Cannabisrausch mehr ertragen muss, ist nah.

Quellen:

1. Rock, K. L., Engl und, A., Morley, S., Rice, K., & Copeland, C. S. (2022). Can cannabis kill? Characteristics of deaths following cannabis use in England (1998-2020). Journal of psychopharmacology (Oxford, England), 36(12), 1362–1370. https://doi.org/10.1177/02698811221115760

2. Takakuwa, K. M., & Schears, R. M. (2021). The emergency department care of the cannabis and synthetic cannabinoid patient: a narrative review. International journal of emergency medicine, 14(1), 10. https://doi.org/10.1186/s12245-021-00330-3

3. Shelton, S. K., Mills, E., Saben, J. L., Devivo, M., Williamson, K., Abbott, D., Hall, K. E., & Monte, A. A. (2020). Why do patients come to the emergency department after using cannabis?. Clinical toxicology (Philadelphia, Pa.), 58(6), 453–459. https://doi.org/10.1080/15563650.2019.1657582

4. Galli, J. A., Sawaya, R. A., & Friedenberg, F. K. (2011). Cannabinoid hyperemesis syndrome. Current drug abuse reviews, 4(4), 241–249. https://doi.org/10.2174/1874473711104040241

5. Joseph V. Pergolizzi Jr., Jo Ann LeQuang, John F. Bisney; Cannabinoid Hyperemesis. Med Cannabis Cannabinoids 4 January 2019; 1 (2): 73–95. https://doi.org/10.1159/000494992

6. Boom, M., Niesters, M., Sarton, E., Aarts, L., Smith, T. W., & Dahan, A. (2012). Non-analgesic effects of opioids: opioid-induced respiratory depression. Current pharmaceutical design, 18(37), 5994–6004. https://doi.org/10.2174/138161212803582469

7. Bosquez-Berger, T., Szanda, G., & Straiker, A. (2023). Requiem for Rimonabant: Therapeutic Potential for Cannabinoid CB₁Receptor Antagonists after the Fall. Drugs and Drug Candidates, 2(3), 689-707. https://doi.org/10.3390/ddc2030035

8. Rinaldi-Carmona, M., Barth, F., Héaulme, M., Alonso, R., Shire, D., Congy, C., Soubrié, P., Brelière, J. C., & Le Fur, G. (1995). Biochemical and pharmacological characterisation of SR141716A, the first potent and selective brain cannabinoid receptor antagonist. Life sciences, 56(23-24), 1941–1947. https://doi.org/10.1016/0024-3205(95)00174-5

9. Skolnick, P., & Crystal, R. (2020). Cannabinoid₁ (CB-1) receptor antagonists: a molecular approach to treating acute cannabinoid overdose. Journal of neural transmission (Vienna, Austria : 1996), 127(2), 279–286. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02132-7
10. Gorbenko, A. A., Heuberger, J. A. A. C., Juachon, M., Klaassen, E., Tagen, M., Lawler, J. F., Schneeberger, D., Cundy, K. C., Klumpers, L. E., & Groeneveld, G. J. (2025). CB₁ Receptor Antagonist Selonabant (ANEB-001) Blocks Acute THC Effects in Healthy Volunteers: A Phase II Randomized Controlled Trial. Clinical pharmacology and therapeutics, 117(5), 1427–1436. https://doi.org/10.1002/cpt.3581

Autor des Beitrags ist Florian Walter. Er war bis Ende Januar 2025 Mitglied des Redaktionsteams und verfasst zukünftig ab und an Gastbeiträge.