Suche nach Biomarkern für Anfallsvorhersage und -verhinderung bei Migräne

Graue Substanz

Die elektrische und magnetische Stimulation des Gehirns (Neuromodulation) muss weg von der auf Zufall basierenden Suche nach geeigneten Stimulationsprotokollen hin zu einem systemischen Ansatz, der Methoden aus drei Bereichen integriet: Computational Neuroscience, Kontrolltheorie und nichtlineare Dynamik.  Wir entwarfen eine Road Map für die nächste Generation nicht-medikamentöser Behandlung der Migräne in einer neuen Veröffentlichung (Translational Neuroscience 2013, open access).

Konkret schlagen wir zur Umsetzung dieser Road Map vor, das neue Konzept der dynamischen Netzwerk-Biomarker als Frühwarnsystem auf episodische Erkrankungen zu Übertragen und dann für eine neue Generation der Neuromodulation zu nutzen.

Road Map der dynamischen Netzwerk-Biomarker als Frühwarnsystem für Migräne und zur Identifikation anfallsgenerierender Mechanismen in Subnetzwerken.

 

Was ist ein dynamischer Netzwerk-Biomarker (DNB)?

Ein DNB ist ähnlich zu traditionellen Biomarkern ein spezifisches und messbares Signal von unserem Körper, das als Indikator einer bestimmten Erkrankung herangezogen werden kann. Im Unterschied zu den traditionellen, statischen Biomarkern treten DNB allerdings nur vorübergehend während bestimmter Übergänge auf. Die Übergänge müssen durch Kipp-Punkte verursacht werden.

Folgender Auszug aus einem Abstract (Med Res Rev. 2013) beschreibt die Anwendung von DNB:

Based on nonlinear dynamical theory and complex network theory, a new concept of dynamical network biomarkers (DNBs, or a dynamical network of biomarkers) has been developed, which is different from traditional static approaches, and the DNB is able to distinguish a predisease state from normal and disease states by even a small number of samples, and therefore has great potential to achieve “real” early diagnosis of complex diseases. In this paper, we comprehensively review the recent advances and developments on molecular biomarkers, network biomarkers, and DNBs in particular, focusing on the biomarkers for early diagnosis of complex diseases considering a small number of samples and high-throughput data (or big data).

Zusammengefasst übersetzt: Basierend auf nichtlinearer Dynamik und komplexer Netzwerktheorie wurde ein neues Konzept der dynamischen Netzwerk-Biomarker (DBN) entwickelt. Diese DNB heben sich von traditionell statischen Ansätzen ab, weil sie in der Lage sind, einen Zustand der Vorerkrankung von Normal-und Krankheitszuständen zu unterscheiden, und das sogar mit einer kleinen Anzahl von Proben, worin ein großes Potenzial für “echte” Frühdiagnose komplexer Erkrankungen gesehen wird.

Das Konzept der dynamischen Netzwerk-Biomarker kann auf episodische Erkrankungen übertragen werden. Statt der Frühdiagnose einer Vorerkrankung sollen in diesem Fall die Anfälle im Migränezyklus vorhersagt werden. Und nicht nur das, die DNB liefern dabei evtl. auch entscheidende Informationen über die anfallsgenerierenden Mechanismen. Soweit die Road Map.

Der Migränezykuls

Das Krankheitsbild der Migräne ist gekennzeichnet durch plötzliche und wiederkehrenden Episoden mit Kopfschmerzen. Ein bevorstehender Übergang in eine solche Episode wird sich dabei oft durch ein oder sogar zwei zweitlich getrennte Phasen ankündigen, nämlich der Vorbotenphase (Prodrom) und der Auraphase.

In der Vorbotenphase treten recht subtile Symptome auf, z. B. extremes Gähnen, und diese Phase geht der Schmerzphase etwa 1 Tag voraus. In der Auraphase treten verschiedenen sensorischen und kognitive Störungen auf, die 5 Minuten bis zu 1 Stunde dauern und direkt vor oder auch überlappend mit der Kopfschmerzphase verlaufen. Die eigentliche Kopfschmerzphase kann wiederum in der Regel bis zu 3 Tage dauern und löst sich in einer Rückbildungphase (Postdrom) auf.

Die neuronalen Korrelate, die an diesen Übergängen in die Kopfschmerzphase beteiligt sind und die sehr wahrscheinlich die anfallsgenerierenden Mechanismen sind, sind bisher noch schlecht verstanden. Hier kann uns nun zu Gute kommen, das bestimmte Übergänge charakteristische Signale in Teil- oder Subnetzwerken erzeugen. Diese Signale sind genau das, was wir als dynamischen Netzwerk-Biomarker bezeichnen. Mit bestimmten Übergängen sind solche durch Kipp-Punkte gemeint. In der Tat fanden wir in früheren Arbeiten solch ein Kipp-Punkt-Verhalten, sowohl mit nichtinvasiver Bildgebung als auch im mathematischen Modell.

Die Umsetzung unserer Road Map sieht dementsprechend zweierlei vor: das Konzept der dynamischen Netzwerk-Biomarker wird nicht allein als Frühwarnsystem auf episodische Erkrankungen übertragen sondern soll helfen, die anfallsgenerierenden Subnetzwerke zu identifizieren. Vereint kann beides zu einer neue Generation der Neuromodulation führen.

neuromodulationTNG

 

Markus A. Dahlem

Markus Dahlem forscht seit über 20 Jahren über Migräne, hat Gastpositionen an der HU Berlin und am Massachusetts General Hospital. Außerdem ist er Geschäftsführer und Mitgründer des Berliner eHealth-Startup Newsenselab, das die Migräne- und Kopfschmerz-App M-sense entwickelt.

13 Kommentare

  1. Es wäre natürlich schön, wenn dynamische Netzwerkbiomarker für den bevorstehenden Übergang von einem präklinischen zu einem neuropathologischen Zustand Moleküle wären, die man im Blut nachweisen kann. Leider darf man allein schon wegen der Blut-Hirnschranke nicht damit rechnen irgend ein Neuro-Korrelat im Blutstrom zu finden.
    Nun, solange es darum geht mittels gefundener Dynamischer Netzwerkbiomarker die verantwortlichen Subnetzwerke zu identifizieren ist das nicht so tragisch, denn dafür genügen schon einige Versuchspersonen, die sich bereit erklären sich in eine MRI-Röhre zu legen oder die in eine 24h-Überwachung einwilligen.
    Aber wer weiss, vielleicht wird daraus auch einmal ein Verfahren für die Masse der Patienten. In der fernen Zukunft könnte ein Migräniker nach dem Auwachen vielleicht folgende Meldung von seiner Smart-Watch ablesen : “Ein Migräneanfall steht in den nächsten 24 Stunden bevor. Die für sie peronalisierte Internet-Site xyz gibt ihnen detaillierte Anweisungen wie sie vorgehen müssen.

    • “Ein Migräneanfall steht in den nächsten 24 Stunden bevor. Die für sie peronalisierte Internet-Site xyz gibt ihnen detaillierte Anweisungen wie sie vorgehen müssen.”

      Oder auch:

      “Sie haben bereits seit 760 Stunden keine Produkte von xyz gekauft. Das kann zu Beeinträchtigungen ihrer Stromzufuhr führen. Die für Sie peronalisierte Internet-Site xyz gibt ihnen detaillierte Anweisungen wie sie vorgehen müssen, um eine Reduktion auf 1kW Tagesverbrauch (ab Montag, zunächst für 4 Tage) zu vermeiden. Mit den besten Grüßen, Ihr RWE-Advanced-Neusroservice.”

    • Die Blut-Hirn-Schranke ist neuerdings offenbar nicht so recht existent. (Siehe glymphatisches System).

      Ansonsten aber ist das Blut wahrscheinlich auch ein etwas zu träger Anzeiger irgendeiner besonderen Aktivität im Gehirn.

  2. “Die Idee der elektrischen und magnetischen Stimulation des Gehirns (Neuromodulation) muss weg…”

    Wäre gut und richtig. Gerade ein forcierter systemischer Ansatz wird schließlich nicht von Nutzen sein, im Gegenteil, dieser Ansatz mit großem Potential wird zu allerhand neuen invasiven Verfahren führen, um in neurophysiologische Prozesse von außen einzugreifen.

    Schließlich wird die von Skrupeln freie und von wirtschaftlichen Interessen abhängige Wissenschaft lernen, wie man mit bestimmten gezielten Impulsen von außen Verhaltensweisen beeinflussen (modulieren) kann. Besser als jede Droge, die man Menschen verabreichen kann – mächtige Interessen werden, dank der fleißigen Neurowissenschaftler, Wege finden, die Menschen zielgerichtet zu tunen und abzurichten. Dystopien sind immer auch Erfolge der Wissenschaft.

    Und das alles immer schön im Namen der Krankheitsprävention.

    • Ach.

      Scribonius Largus, Leibarzt des römischen Kaisers Claudius 47 n. Chr. nutze den
      schwarzen Torpedofischen (einen Zitterrochenartigen), um Migräne-Kopfschmerzen zu behandeln.

      Wobei ich jetzt mal annehme, es geht gar nicht um eine Kritik an der Tatsache, das elektrische oder magnetische Felder genutzt werden (im Vergleich zu Substanzen).

      Oder?

      Je nach Antwort, müssten wir die Diskussion weiter führen.

      • Na, was muß man denn dann einem ungeschickten Elektriker auf den weg geben, der dem Strom täglich so nahe kommt, das des Scribonius Largus´ Fische sich wie “nichts gewesen” anfühlen?

        Ich gehe mal davon aus, dass es eben doch auch um elektrische Prozesse/Einflüsse geht -nur nicht nur. Auch simple PH-Wert Regulation hat einen Effekt auf neuronale Aktivität. Und weitere Methoden zu Strategien gestrickt, lässt jedenfalls meine Fantasie ergiebige Möglichkeiten erahnen.

        Ein “Ding” allein war noch nie nützlich genug. Das Leben ist komplex, also sind es auch die Strategien in ihrer Anwendung auf das Leben. Die Menschwerdung war auch nicht per Fingerschnipp erfüllt.

      • Die bedingungslose Invasivität, der geradezu brutale Gestaltungswillen der Neurowissenschaften ist bei Lichte gesehen nichts anderes als die naive Verwirklichung kreatinistischen Denkens durch die Hintertür.

        “Scribonius Largus, Leibarzt des römischen Kaisers Claudius 47 n. Chr. nutzte den
        schwarze Torpedofisch (einen Zitterrochenartigen), um Migräne-Kopfschmerzen zu behandeln.”

        Und was? Was bedeutet das? Wofür ist das ein Argument? Dass die Neurowissenschaften eigentlich gar nichts anderes tun, als in den Fußspuren von Scribonius Largus zu wandern, und der (Leibarzt eines Kaisers, man denke!) mußte es ja schließlich wissen? Dass die Neurowissenschaften sich heute lediglich verfeinerter Methoden im Geiste dieser “Naturheilkunde” bediene?

        Der Vergleich hinkt auf zwei Beinen. Das ist so als äße man entweder einen Apfel, mit allem, was darin ist, oder man nimmt aufbereitete, aus ihrem komplexen Zusammenhang gelöste Vitamine und Enzyme des Apfels in wässriger Lösung zu sich, weil das als “enhanced nutrition” gilt und dafür Forschungsgelder fließen.

        Es ist fahrlässig, anmaßend und gefährlich, sich isolierter Werkzeuge zu bedienen, die keine weitere Erkenntnis preisgeben als dass sie wahrscheinlich einen bestimmten Effekt unter bestimmten Bedingungen erzeugen können. Man mag sich auch (lauthals) der imposanten Zier mathematischer Formalismen bedienen: Hier werden sie zum Blendwerk und sollen den Nichteingeweihten kraft ihrer abstrakten Wucht zum Verstummen bringen.

        Nochmal: Die bedingungslose Invasivität, der geradezu brutale Gestaltungswillen der Neurowissenschaften ist im Prinzip nichts anderes als kreatinistisches Denken:

        Wofür die Evolution Milliarden Jahre brauchte (verschwendete), das können wir heute besser und schneller. Der mit Sicherheit zu erwartende Mißbrauch durch Regierung, Militär, Wirtschaft, etc. ist kein Thema, hat noch nie interessiert. So “weit” zu denken, hieße sich freiwillig Schranken aufzuerlegen; wir wissen, in der Geschichte der Menschheit haben Ethik und Wissenschaft nur selten zueinander gefunden. Daran hat sich bis heute nichts geändert – woran liegt’s?

        • Und was? Was bedeutet das? Wofür ist das ein Argument?”

          Weniger Argument als Erinnerung (wenn es solcher Bedarf), dass elektrische Stimulation nichts neues ist. In der Tat ist die Anwendung der Elektrizität als Heilmittel ihre erste überhaupt, lange bevor sie Licht in die Strassen und Wohnstuben brachte.

          Können wir also exakt(!) die gleiche Diskussion auch über Medikamente führen oder nicht?

          Wenn nein, versehe ich die Einwände noch nicht.

          Wenn ja, dann entgegne ich, dass es einer gesellschaftlichen Lösung bedarf, um Ethik und Wissenschaft zueinander zu bringen, bei denen Wissenschaftler zwar zentraler aber nicht alleiniger Teil sind.

          Mehr Transparenz ist in meinen Augen der wesentliche Schritt. Wer macht wo was mit welchem Geld?

          Dann wird man, glaube ich, schnell sehen, das z.B. kleine Implantate, wie das in der zweiten Abbildung unter (a) gezeigte, wahrhaft ein Segen sein könne und ihr Missbrauchpotential sicher nicht mit Drogen zu vergleichen ist. Vielleicht ändert sich das mal? Vielleicht können Implantate mal für die Kriegsführung wichtiger werden. Aber wäre das nicht eine ziemlich naive Vorstellung von zukünftigen Kriegen? Da ist der Faktor Mensch wohl nicht entscheidend (außer als Opfer natürlich).

          • Sie gehen nicht auf meine Äußerungen ein. Sie antworten schnell. Sie denken über derartiges gar nicht nach. Für intelligente Zweifel ist keine Zeit.

            Und genau das habe ich angesprochen.

            Wir müssen daher natürlich nicht die exakt(! (??)) gleiche Diskussion auch über Medikamente führen. Denn es würde keine Diskussion, die Ihrerseits mehr als eine vage Rechtfertigungsstrategie zum Thema hätte.

          • Ich frage schnell nach.

            Denn es würde keine Diskussion, die Ihrerseits mehr als eine vage Rechtfertigungsstrategie zum Thema hätte.

            Testen Sie doch einfach meine Rechtfertigungsstrategie.

    • Prima, schöne neue Welt.

      Ich glaube aber, da ist so viel mehr zukünftige Technologie gar nicht mehr nötig (besser geht jedoch fast immer). Will sagen, die derzeitige Strategie ist angesichts der Grundlagen jedenfalls brauchbar – um Subjekte erfolgreich aus der Ruhe und unerwünschter Souveränität zu bringen.

      Man dürfte aufgrund selbsterfüllender tendenzen gar nicht so öffentlichkeitswirksam über solcherart Manipulationsvisionen sprechen. Denn auch bei deutlicher Ablehnungshaltung solchem gegenüber, begünstigt und fördert es doch das erreichen solcher Ziele.
      Es besteht nämlich eine Zwickmüle dabei. Weil die Vision von subtilen Manipulationsmethoden und Technologien den Schweiß eiskalt auf die Stirn treiben, muß jedem gelegen sein, die Funktionsmechanismen zu erforschen, damit man durch solche Methoden nicht überrascht wird – sprich: einfach manipuliert wird, es aber gar nicht merkt – die Überraschung also gar nicht stattfindet.
      Was man eigentlich nicht will, muß gerade deswegen erforscht und somit zur Erkenntnis gebracht werden.
      Der Fehler bei der Zwickmüle ist:
      Dass noch jede neue Technologie irgendwann selbst die Entwickler/Erforscher mit bestem Wissen und Gewissen eingeholt hat. Wir kennen das auch von Einstein mit seiner späteren Einstellung zu Atombomben. Aber es ist eben eine Zwickmüle, die unweigerlich aufgeht, wenn auch nur eine Vision von einer Möglichkeit besteht, die sich auch als eine Gefahr deuten lässt.
      Die Wissenschaft ist aus sich gegenseitig widersprechenden Gründen gezwungen, diese Visionen zu verwirklichen.

      • Sie werden keine Ethikkommission finden, die aus grundsätzlichen Überlegungen das Heilen oder Lindern von Kranheiten verbietet. Auch jeder Arzt und medizinische Forscher steht im Dienst seiner Patienten. Wenn sich etwas rechtfertigen lässt, dann das Lindern von Schmerz und Leiden und die Verbesserung der Lebenssituation. Denn es kann einen riesigen Unterschied machen ob beispielsweise jemand hören kann oder nicht (die Tochter einer Schwester von mir hat ein Innenohrimplantat) oder ob eine Person regelmässig von Migräneattacken heimgesucht wird oder nicht.
        Gleichzeitig stimmt es natürlich, dass die Grenzen zwischen Gesundheit und Krankheit fliessend sind und fast jeder in irgend einer Weise “verbessert” werden kann.. Und das auch tut. Indem er sich beispielsweise eine Brille aufsetzt. Wir sind schon jetzt nicht mehr weit davon entfernt, dass fast jeder ein Cyborg, ein Mischwesen aus Technik und Biologie wird. Wenn man Cyborg als Verschmelzung von Körper und Technik definiert, ist es sogar das erwünschte Ziel aus tumben Prothesen smarte Prothesen zu machen, die sich als Teil des Körpers anfühlen und verhalten. Für den Betroffenen macht es zuerst einmal keinen Unterschied ob die “Prothese” ein peripheres Organ teilersetzt oder ob es die Hirnfunktion normalisiert wie man das mit einem Hirnschrittmacher erreichen kann.
        Prothesen und Therapien dienen aber letzlich immer einem Patienten oder Klienten und nicht dem Staat oder irgend einer Organisation. Waffentechnologien gehören deshalb in eine völlig andere Kategorie.

      • @ Chris
        Damit haben sie was wirklich Ernstes angesprochen und von der Sorte gibt es noch einiges mehr. Das ist eine schwer zu beantwortende Frage: Wie soll man sich im Wissen um solche Dinge verhalten:

        “Man dürfte aufgrund selbsterfüllender tendenzen gar nicht so öffentlichkeitswirksam über solcherart Manipulationsvisionen sprechen. Denn auch bei deutlicher Ablehnungshaltung solchem gegenüber, begünstigt und fördert es doch das erreichen solcher Ziele.
        Es besteht nämlich eine Zwickmüle dabei. Weil die Vision von subtilen Manipulationsmethoden und Technologien den Schweiß eiskalt auf die Stirn treiben, muß jedem gelegen sein, die Funktionsmechanismen zu erforschen, damit man durch solche Methoden nicht überrascht wird – sprich: einfach manipuliert wird, es aber gar nicht merkt – die Überraschung also gar nicht stattfindet.
        Was man eigentlich nicht will, muß gerade deswegen erforscht und somit zur Erkenntnis gebracht werden.
        Der Fehler bei der Zwickmüle ist:
        Dass noch jede neue Technologie irgendwann selbst die Entwickler/Erforscher mit bestem Wissen und Gewissen eingeholt hat. Wir kennen das auch von Einstein mit seiner späteren Einstellung zu Atombomben. Aber es ist eben eine Zwickmüle, die unweigerlich aufgeht, wenn auch nur eine Vision von einer Möglichkeit besteht, die sich auch als eine Gefahr deuten lässt.
        Die Wissenschaft ist aus sich gegenseitig widersprechenden Gründen gezwungen, diese Visionen zu verwirklichen.

        “Die Wissenschaft ist aus sich gegenseitig widersprechenden Gründen gezwungen, diese Visionen zu verwirklichen.”

        Ist sie das wirklich? Es müsste doch einen Weg geben, derartige unendliche Eskalation zu beenden……

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