Kann Covid-19 unfruchtbar machen?

Wenn es um die Langzeitfolgen einer Infektion mit Sars-CoV-2 geht, gehen die Auswirkungen auf die sexuelle Gesundheit meistens ein bisschen unter. Es gibt aber einige Hinweise darauf, dass Sars-CoV-2 tatsächlich Auswirkungen auf Fortpflanzung und Geschlechtsorgane hat. Außerdem stecken sich inzwischen immer jüngere Menschen an, die in naher oder ferner Zukunft noch selbst Nachwuchs haben möchten. Deswegen habe ich mal geguckt, was man so an Veröffentlichungen zu Unfruchtbarkeit durch Covid-19 findet.

Einige andere Virusinfektionen, vor allem Mumps, haben als Nebenwirkung ebenfalls Probleme mit den Genitalien und wohl auch Unfruchtbarkeit. Deswegen ist es keineswegs abwegig, dass das auch bei Covid-19 auftreten könnte, zumal es reichlich Indizien dafür gibt. Das Problem dabei ist, dass gerade Probleme mit der Fortpflanzung schwer zu erfassen und zu bewerten sind. Während man so Sachen wie Erschöpfung per Fragebogen ermitteln und die Lungenfunktion recht einfach messen kann, werden Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und Zeugungsfähigkeit erst nach Jahren sichtbar.

Tatsächlich hatte ich vor einem Jahr schon mal einen kleinen Artikel dazu gemacht, da allerdings nur über Auswirkungen auf die Hoden. Das Thema ist aber deutlich größer. Die gleiche Frage stellt sich natürlich auch bei den Auswirkungen von Covid-19 auf die Eierstöcke und den Rest der Geschlechtsorgane hat. Da gibt es leider – wie bei jedem anderen medizinischen Thema – deutlich weniger drüber als bei Hoden und Penis. Dabei ist das Problem das gleiche: einige Zelltypen im weiblichen Geschlechtstrakt und auch in der Plazenta tragen den Rezeptor ACE2, an den das Virus bindet.[1]

Covid-19 und das Renin-Angiotensin-System

Eine Infektion mit Sars-CoV-2 kann den Geschlechtstrakt auf zwei verschiedene Arten stören. Zum einen kann das passieren, was auch in der Lunge passiert: das Virus infiziert und zerstört Zellen, und unter Umständen macht die Immunantwort alles noch schlimmer. Zum anderen jedoch kann das Virus auch eines der wichtigsten körpereigenen Signalsysteme aus dem Tritt bringen, nämlich das Renin-Angoitensin-System (RAS). Von dem ist der Rezeptor ACE2 eine wichtige Komponente.

Das Renin-Angiotensin-System spielt auch für die Fruchtbarkeit eine Rolle. ACE2 baut Angiotensin II (ANGII) ab und reguliert so dessen Konzentration. Die wiederum scheint bei Frauen die Reifung der Eizellen und den Eisprung zu beeinflussen, ist an der Regulation von Progesteron und Östradiol beteiligt und spielt auch im Eileiter eine Rolle.

Schon die Bindung eines Virus an ACE2 – also auch ohne die Enzyme TMPRSS2 oder CTSL, die das Eindringen in die Zelle ermöglichen – konkurriert nicht nur mit der eigentlichen Funktion des Rezeptors, sondern reduziert auch die Menge des von der Zelle produzierten ACE2. Das hatte man schon beim ersten Sars-Virus beobachtet.

Durch die beiden Effekte wird nicht mehr so viel ANGII zerlegt, dessen Konzentration steigt und dieses Ungleichgewicht könnte Auswirkungen auf den weiblichen Geschlechtstrakt haben. Konkrete Belege für Unfruchtbarkeit gibt es allerdings bisher nicht.[2] Zumal alle direkten Effekte bei einer symptomatischen Erkrankung vermutlich von der Infektion selbst und der heftigen Immunreaktion darauf überlagert werden, die ja nun nicht eben sanft mit dem Körper umgehen.

Werden Eizellen zerstört?

Entscheidend ist natürlich, ob die nur wenige Tage anhaltende Fehlregulation der Signalwege danach schon dauerhaften Schaden angerichtet hat. Ganz ausschließen kann man das nicht, weil etwas derartiges anscheinend in den Blutgefäßen abläuft, wo die Endothelzellen geschädigt und zerstört werden. Bisher gibt es nur wenige Hinweise auf solche Schäden im weiblichen Fortpflanzungstrakt. Aber bisher hat eben auch kaum jemand hingeguckt.

Dieses große Fragezeichen hängt auch über einer weiteren Möglichkeit, wie das Virus Schaden anrichten könnte: indem es einfach die ACE2-tragenden Zellen im Reproduktionstrakt infiziert und tötet. Und da scheint ein ganz entscheidender Zelltyp verwundbar zu sein: Oocyten, Vorläufer der Eizellen, tragen für die Infektion notwendige Kombination der Moleküle ACE2 und TMPRSS2/CTSL. Gleichzeitig fand eine chinesische Arbeitsgruppe bei 78 Patientinnen einen deutlichen Rückgang dreier Moleküle im Blut, die als Indiz für die ovarielle Reserve gelten – also wie viele Eisprünge eine Frau in ihrem Leben noch haben kann. Dieser Befund deutet auf eine reduzierte Fruchtbarkeit.

Es ist also durchaus denkbar, dass die durch Sars und Sars-CoV-2 beobachteten Schäden in den Hoden ihre Entsprechung in den Eierstöcken haben. Dadurch kann das Virus nicht nur binden, sondern auch in die Zellen eindringen und sie zerstören. Dabei ist möglicherweise das Virus gar nicht das größte Problem, sondern die Immunreaktion darauf, die das Gewebe vernarben lässt, ganz analog zur Lunge. Die Eierstöcke bilden jedenfalls keine neuen Oocyten, und vermehrt sich das Virus dort, könnte das – theoretisch – zu Unfruchtbarkeit führen.

Ob das tatsächlich passiert, ist aber völlig unklar. Denn die meisten Gewebe im weiblichen Reproduktionstrakt sind Sars-CoV-2 verschlossen. Die Oocyten sind anscheinend fast die einzigen Zellen in den Eierstöcken, die beide notwendigen Moleküle tragen.[3] Und selbst das ist nicht abschließend geklärt, eine ältere Arbeit kam zu dem Schluss, dass weder ACE2 noch TMPRSS2 in den weiblichen Geschlechtsorganen nennenswerten Mengen auftauchen und gemeinsam gar nicht.[4] Insofern sind Auswirkungen von Covid-19 auf die Fruchtbarkeit bei Frauen – beziehungsweise Leuten mit Eierstöcken generell – beim aktuellen Stand recht spekulativ.

Schäden in den Hoden – aber was bedeuten sie?

Zu möglicher Unfruchtbarkeit bei Männern[5] dagegen gibt es immerhin deutlich mehr Forschungsergebnisse. Es gibt ein ganzes Stück mehr Forschung zu Hoden, Penis und Sars-CoV-2. Während nicht einmal klar ist, ob die Zellen von Ovarien, Uterus oder Eileiter überhaupt befallen werden können, sind relativ große Mengen ACE2 und das gemeinsame Auftreten mit TMPRSS2 in den Hoden bei belegt.[6] Außerdem sind Männer von Covid-19 im Durchschnitt schwerer betroffen.

Dann gibt es gleich mehrere Beobachtungen, die auf diesem Weg einen Einfluss von Covid-19 auf die Fortpflanzung nahe legen. Zum einen sehen Fachleute besonders bei schweren Verläufen häufig ungewöhnlich niedrige Testosteronspiegel, Hypogonadismus genannt. Wenig Testosteron bei Einlieferung ins Krankenhaus ist laut einigen Quellen auch ein Indiz für besonders schwere Verläufe.[7] Und zum anderen gibt es immer wieder Berichte über Symptome und Veränderungen im Urogenitalbereich, und Untersuchungen an Verstorbenen zeigen, dass Gewebeschäden in den Hoden auftreten können.

Schon beim ersten Sars-Virus traten immer wieder Hodenentzündungen auf, und auch bei Sars-CoV-2 berichten manche Betroffenen über Unpässlichkeiten in der Unterhose. In einer Studie war das ein Fünftel der Infizierten. Eine weitere Studie deutet auf eine beeinträchtigte Spermienproduktion zumindest bei einigen infizierten hin, und eine Vergleichsstudie von fast 500 erkrankten und gesunden Männern zeigt teilweise drastischen Testosteronmangel bei fast 90 Prozent der Erkrankten. Eine andere Studie nennt etwa 70 Prozent.

Untersuchungen von Hoden zeigen auch mögliche Ursachen. Eine Arbeitsgruppe fand im Januar 2021 unter sechs an Covid-19 verstorbenen Menschen bei immerhin dreien Störungen der Spermienbildung und bei einem von diesen auch das Virus selbst sowie Entzündungszeichen in den Hoden. Das passt ganz gut zu einer ähnlichen Untersuchung an zwölf Verstorbenen im September 2020. Elf von denen hatten Schäden in den Samenleitern, und alle hatten weniger Leydig-Zellen, ein weiterer Zelltyp im Hoden, der durch Sars-CoV- infiziert werden kann.[8] Bei einem Opfer fand das Team auch Erbgut des Virus im Hodengewebe.

Woher kommt der Testosteronmangel?

Solche Schäden können nicht nur die Spermienproduktion beeinflussen, sondern eben auch die Produktion von Hormonen, besonders Testosteron. Bereits im Sommer 2020 wiesen chinesische Fachleute auf dieses Problem und die möglichen Folgen für jüngere Menschen hin. Für Kinder und Jugendliche wäre ein solcher Effekt besonders besorgniserregend, denn Hypogonadismus kann die Pubertät verzögern. Ob Covid-19 das Phänomen bei ihnen auch auslöst, weiß ich allerdings nicht.

Es ist nicht ganz klar, ob es tatsächlich Schäden in den Hoden sind, die den Mangel an Testosteron verursachen. Anscheinend nämlich handelt es sich bei der Mehrzahl der Fälle um sekundären Hypogonadismus – also um Testosteronmangel, der nicht von den Hoden, sondern von Hypothalamus und Hypophyse im Gehirn herrührt. Das würde, zusammen mit der Häufigkeit neurologischer Symptome und Folgen, auch darauf hindeuten, dass das Zentralnervensystem bei Covid-19 stärker betroffen ist als gemeinhin angenommen.

Außerdem ist das Renin-Angiotensin-System auch in den Geschlechtsteilen aktiv. Bei männlichen Geschlechtsorganen scheint es eine Rolle für die Spermienreifung zu spielen, und ACE2 taucht in mehreren Zellen auf, die da beteiligt sind. Allerdings gilt hier Ähnliches wie bei Eierstöcken: Bisher gibt es jenseits des Umstandes, dass dieses System da ist und bei Covid-19 beeinflusst werden könnte, keine Indizien, dass das auch passiert, und schon gar nicht auf bleibende Schäden dadurch.

Es gibt also eine Reihe von Hinweisen, dass Covid-19 Auswirkungen auf die Zeugungsfähigkeit haben könnte. Allerdings bleiben da auch reichlich Fragen offen – vor allem natürlich, welche Rolle Alter und Schwere der Erkrankung spielen und ob eventuelle Schäden, zum Beispiel eben der Testosteronmangel, nach Ende der Erkrankung wieder verschwinden. Ob also Covid-19 tatsächlich unfruchtbar machen kann, und wie oft das passiert, kann man anhand der vorhandenen Daten einfach noch nicht seriös beantworten.

Die deutlichsten Indizien gibt es für Erektionsstörungen

Erektionsstörungen sind zwar streng genommen etwas anderes als Unfruchtbarkeit, aber sie behindern die Fortpflanzung ebenfalls. Und Indizien legen nahe, dass das bei Covid-19 tatsächlich häufiger auftritt, und es betrifft, so weit bisher bekannt, ausschließlich Männer. Andere Menschen haben zwar auch erektiles Gewebe, bei denen spielt es aber für Mechanik, Erregbarkeit und Selbstachtung keine ganz so zentrale Rolle. Und außerdem hat da meines Wissens – mal wieder – niemand ordentlich nachgeguckt.

Auf jeden Fall ist es aus Sicht mancher Fachleute plausibel, dass Covid-19 Auswirkungen auf die Erektionsfähigkeit haben könnte. Die symptomatische Infektion mit Sars-CoV-2 hat ja nicht nur Auswirkungen auf die Lunge, sondern betrifft auch die Blutgefäße. Die biochemischen Details dabei sind noch nicht vollständig geklärt, aber das Virus stört die Endothelzellen, die die Blutgefäße innen auskleiden, und zerstört sie. Ein Grund ist ziemlich sicher das schon erwähnte Renin-Angiotensin-System, das den Blutdruck reguliert – eventuell spielt die Runterregulation von ACE2 durch die Bindung des Spike-Proteins eine Rolle.

Da gesundes Endothel auch die Blutgerinnung reguliert, bilden sich in den geschädigten Blutgefäße kleine Blutgerinnsel, die die Durchblutung von Körperteilen stören. Daher kommen mutmaßlich auch die blau angelaufenen “Covid-Zehen”, die man gelegentlich bei erkrankten Kindern beobachtet. Auf jeden Fall ist Covid-19 schlecht für die Hydraulik – und die ist nun mal für Erektionen ganz entscheidend.

Tatsächlich gibt es inzwischen einen ganzen Haufen Indizien für den Zusammenhang zwischen Covid-19 und Erektionsstörungen bei Männern. Allerdings sind die meisten dieser Studien nur so mittel hilfreich. Zum Beispiel fand ein US-Team bei zwei ehemals Infizierten Männern Viren und virale RNA im Penisgewebe, und ein Marker für die Endothelfunktion war reduziert[8] – was tatsächlich auf eine direkte Rolle der Blutgefäße hindeuten würde.

Es ist aber nicht klar, wie die genau aussieht. Also ob zum Beispiel tatsächlich der Einfluss des Virus auf die Zellen der Blutgefäßwände im Penis selbst entscheidend ist, oder ob die Überaktivität des Gerinnungssystems (disseminated intravascular coagulation, DIC) schlicht zu Gefäßverschlüssen führt. Mikrothrombosen, also kleine Gefäßverschlüsse, treten bei Covid-19 jedenfalls recht häufig auf.

Sind all diese Auswirkungen real – und relevant?

Möglich ist auch, dass Hypogonadismus auch für die Erektionsstörungen eine Rolle spielt.[9] Entweder durch den Einfluss auf die Hirndrüsen beim sekundären Hypogonadismus, oder weil Sars-CoV-2 Testosteron-produzierende Zellen in den Hoden zerstört und so primären Hypogonadismus auslöst.  Die Immunreaktion könnte auch selbst die Testosteron-produzierenden Zellen schädigen, zum Beispiel durch die Erzeugung freier Radikale.

Es gibt allerdings auch andere mögliche Erklärungen für die – mutmaßliche – Häufung von Erektiler Dysfunktion nach Covid-19. Zum Beispiel, dass es mit den relativ oft auftretenden psychischen Problemen nach der Erkrankung zusammenhängt, oder gar mit dem Verlust des Geruchssinnes, der auch sexuelle Signale vermittelt.

Das Problem bei der ganzen Geschichte ist, dass es zwar eine Sammlung interessanter Indizien für mögliche Effekte von Covid-19 auf die Fruchtbarkeit gibt, die aber sehr schwer zu interpretieren sind. Viele der Untersuchungen sind recht klein, so dass oft auch einfach nicht klar ist, ob die gefundenen Effekte überhaupt real sind – geschweige denn weit verbreitet. Zum Beispiel scheint Sperma von Infizierten kein Virus zu enthalten.

Und dann ist aus meiner Sicht auch noch eine ganz wesentliche Frage, was davon eigentlich direkt auf Covid-19 zurückgeht und was nicht. Manches könnte einfach ein ganz normaler Nebeneffekt jeder akuten Virusinfektion sein. Viele Dinge sehen wir bei Covid-19 auch deswegen so deutlich, weil man hier viel genauer hinguckt als, sagen wir, bei erkältungen oder der saisonalen Grippe. Vielleicht ist das Absacken des Testosteronspiegels normal, vielleicht treten die Schäden an den Hoden einfach immer bei hohem Fieber auf – und ich hab einfach die entsprechenden Papers nicht gefunden.

Und schließlich ist auch völlig unsicher, ob irgendwas davon tatsächlich langfristig zu Unfruchtbarkeit führt. Der Testosteronspiegel könnte bald schon wieder normal werden, die Schäden in den Hoden einfach abheilen, und Erektionsstörungen wieder verschwinden. Oder, was ich tatsächlich für wahrscheinlich halte, Covid-19 kann tatsächlich unfruchtbar machen, aber das passiert nur einem kleinen Teil der Betroffenen. Wirklich wissen werden wir das erst in einigen Jahren, wenn überhaupt.

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[1] Nicht alle ACE2-tragenden Zellen tragen auch die ebenfalls nötige Kinase TMPRSS2. Das heißt, ein Teil dieser Zellen kann vom Virus nicht infiziert werden, sondern nur über das Renin-Angiotensin-System eine Rolle spielen.

[2] Eine  nahe liegende Überlegung ist natürlich, dass in der Schwangerschaft was passieren könnte. Da ist das Renin-Angiotensin-System auch entscheiden beteiligt, anscheinend besonders in der Plazenta. Das scheint aber nicht der Fall zu sein, zumindest habe ich nichts dazu gefunden, dass Covid-19 spezifisch Schwangerschaft und Fötus gefährdet. Ich bin da jetzt aber auch nicht ins Detail gegangen.

[3] Und auch im restlichen weiblichen Fortpflanzungstrakt kommen die beiden Moleküle zusammen vor allem im Plazentagewebe vor. Außerdem findet man viel ACE2 in den Milchgängen der weiblichen Brust. Auch das würde hier aber zu weit führen.

[4] Das fällt mir schwer zu glauben, angesichts der bekannten Bedeutung des Renin-Angiotensin-Systems.

[5] Studie über die Auswirkungen von irgendwas auf Geschlechterkram schließen fast ausschließlich cis-Männer und cis-Frauen ein. Es sei denn, eine nicht-binäre Geschlechteridentität ist ausdrücklich Thema. Deswegen beziehen sich alle Studien hier im Artikel explizit binär auf Männer und Frauen.

[6] Aber auch da gibt es Paper, die das Gegenteil behaupten. Die Ergebnisse zur Präsenz, Häufigkeit und vor allem gemeinsamen Auftreten zusammen mit TMPRSS2 sind extrem inkonsistent. Ich vermute einfach, dass das methodisch so anspruchsvoll ist, dass man das nicht mal eben so einfach macht, um mal zu gucken. Und einige Papers zum Thema sehen schon so aus als hätten sich da eher Fachfremde betätigt.

[7] Das allerdings ist nicht spezifisch für Covid-19, sondern tritt auch bei Grippe auf.

[8] Allerdings können die Leydig-Zellen auch durch die Immunreaktion und oxidativen Stress geschädigt werden statt durch direkte Infektion. Was im Resultat natürlich keinen Unterschied macht.

[9] dass es nur vier Leute waren, lag allerdings dran, dass die Proben auf Penisprothesen-OPs stammen, und die werden nun mal nicht so oft gemacht wie, sagen wir, Knieoperationen.

[10] Es scheint eine Verbindung zwischen Hypogonadismus und Problemen mit dem Geruchssinn zu geben. Ob das bei Covid-19 in irgendeiner Weise relevant ist, kann ich aber nicht einschätzen.