Auf den Spuren einer tödlichen Epidemie

Fischblog

In einem US-amerikanischen Krankenhaus breitete sich 2011 ein opportunistischer, sehr gefährlicher Erreger aus und tötete sechs Patienten. Mit neuen Methoden verfolgten Wissenschaftler die Spuren des Erregers im Detail und erlebten einige unerfreuliche Überraschungen.

Man geht ja eigentlich ins Krankenhaus, um gesund zu werden. Das klappt aber nicht immer, und es geht sogar immer öfter fürchterlich in die Hose. Ein Grund dafür ist Klebsiella pneumoniae, ein opportunistisches Bakterium, das immunschwache Patienten in Krankenhäusern befällt. Natürlich sind sie inzwischen gegen gängige Antibiotika (in diesem Fall Carbapeneme) resistent geworden, und einige dieser resistenten Stämme töten mehr als die Hälfte der infizierten Patienten. Die Krankenhäuser wissen das natürlich, und deswegen isolieren sie infizierte Patienten sorgfältig, so dass sie die Mikrobe nicht auf andere gefährdete Patienten übertragen. Das Dumme ist: Es funktioniert manchmal nicht so recht.

In Science Translational Medicine berichteten mehrere Forscher letzten Monat von einem Ausbruch dieses Keims in einem US-amerikanischen Krankenhaus, der sechs Menschen das Leben kostete. Bemerkenswert an der Geschichte sind zwei Aspekte: Zum einen hat sich der Erreger keineswegs ohne Vorwarnung ausgebreitet. Im Gegenteil, die Mediziner wussten von vornherein, woran sie waren und haben entsprechend alles unternommen, um zu verhindern, dass sich der Keim weiter verbreitet. Er hat es trotzdem getan, von 18 infizierten starben sechs an der Infektion. Der zweite Punkt ist, dass die Forscher sehr genau nachvollziehen können, wie es dazu kam – und zwar indem sie die kompletten Genome aller bei den jeweiligen Patienten gefundenen Erregern auf Unterschiede untersuchten.

Epidemie auf der Intensivstation

Die Quelle des Ausbruchs, Patientin 1, kam Anfang Juni 2011 aus einem kleineren Krankenhaus in das National Institutes of Health Clinical Center in Bethesda, weil bei ihr eben die besagte Infektion mit resistenten Klebsiellen aufgetreten war. Die Ärzte haben sie sofort isoliert und Sicherheitsmaßnahmen eingeleitet. Am 15. Juli 2011 wurde die Patientin nach überstandener Infektion (inklusive zwei Besuchen auf der Intensivstation) entlassen, und danach rührte sich erstmal nichts mehr. Klebsiella allerdings hat die unerfreuliche Fähigkeit, sich über Wochen im Darm neu infizierter Personen zu verstecken, ohne Symptome auszulösen. Das haben die Ärzte und Patienten des Krankenhauses dann auch schnell zu spüren bekommen, als am 5. August ein weiterer Patient an dem Keim erkrankte. Und das war, wie die Ärzte schnell herausfanden, erst der Anfang: Über Monate hinweg tauchten etwa im Wochenrhythmus neue Fälle auf, alles geschwächte Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie bösartige Gewebetumore oder Lymphom.

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Behandlungsorte aller betroffener Patienten während des Ausbruchs (zum Vergrößern klicken). Die schwarzen Balken kennzeichnen den ersten positiven Befund auf Klebsiella. Blau: Intensivstation. Gelb: Isoliertrakt.

Überlappungen von Patienten auf einzelnen Stationen kennzeichnen mögliche Übertragungswege. Quelle: Science Translational Medicine 22 Vol. 4, Issue 148, pp. 148ra116 DOI: 10.1126/scitranslmed.3004129

Zu Beginn war unklar, ob die Infektionen überhaupt etwas miteinander zu tun hatten, denn Klebsiella ist ein bekannter Gast in Krankenhäusern, aber spätestens nach der vierten Neuerkrankung war den Ärzten klar, dass sie eine Epidemie im Haus hatten und drauf und dran waren, die Kontrolle zu verlieren. Anfang September, einen Monat nach der ersten Neuinfektion, räumten sie eine Station für die Klebsiella-Patienten frei und hielten Personal und Geräte strikt getrennt vom Rest des Krankenhauses. Außerdem nahmen die Mediziner Stuhlproben von allen anderen Patienten und untersuchten sie auf Klebsiella und installierten ein Monitoring-System, mit dem sie stichprobenhaft alle Stationen überwachten. Letztendlich brachten sie den Erreger mit diesen radikalen Maßnahmen schließlich unter Kontrolle.

Unter den normalen Patienten war die Infektion allerdings trotz all dieser Maßnahmen schon gut unterwegs. Es dauerte ein Vierteljahr, bis sich die Epidemie ausgebrannt hatte. Dreizehn weitere Patienten steckten sich an und wurden eilends in die Isolierstation verfrachtet. Am Ende des Ausbruchs waren von 18 Infizierten elf tot – sechs davon direkt durch das Bakterium.

Die Ansteckungskette rekonstruieren

Bleibt die Frage: Wie konnte das passieren? Klebsiella hat sich ja nicht durch einen Luftschacht eingeschlichen – die Patientin wurde ja gerade wegen dieser Infektion aus einem anderen Institut ins NIH Center verlegt, weil sich alle des Verbreitungsrisikos bewusst waren. Die Isolier- und Hygienemaßnahmen bei solchen Patienten sind erheblich. Und dennoch gelangte Klebsiella zu anderen Patienten. Den genauen Infektionspfad herauszubekommen, ist einerseits bei Klebsiella wegen dessen ausgemachter Heimlichtuerei nicht so ganz einfach, außerdem gab es einfach zwischen den verschiedenen Patienten viel zu viele potenzielle Kontaktpunkte, als dass man mit klassischen epidemiologischen Verfahren eine eindeutige Infektionskette rekonstruieren könnte.

Inzwischen ist die Gensequenzierung allerdings so weit gereift, dass man die verschiedenen Varianten eines Erregers zu einem angemessenen Preis in kurzer Zeit vollständig sequenzieren und dann bis in kleinste genetische Details miteinander vergleichen kann – noch bis vor wenigen Jahren eine völlig illusorische Vorstellung. Damit bieten sich ganz neue Möglichkeiten für Epidemiologen, wie das vorliegende Paper drastisch demonstriert. Die Mediziner vom NIH Center haben die Erreger aus allen Patienten isoliert und ihre kompletten Genomsequenzen bestimmt, einerseits um nachzuweisen, dass Patientin 1 trotz des drei-Wochen-Intervalls wie Quelle des Ausbruchs war, und andererseits um nachvollziehen zu können, wie sich Klebsiella durch das Krankenhaus verbreitet hat.

Gleich das erste Ergebnis finde ich einigermaßen erschütternd. Die genetische Analyse ergab nämlich, dass der Erreger nicht einmal von Patientin 1 auf andere Patienten übertragen wurde, sondern gleich drei mal. Zwei unabhängige Cluster mit insgesamt vier Patienten stammen von einem Isolat, das die Forscher in Lunge und Genitalbereich der Patientin fanden, der dritte größere Cluster dagegen geht auf Bakterien zurück, die sie zuerst im Rachen von Patientin 1 identifizierten. Wenn man ein Bakterium wie Carbapenem-resistente Klebsiella im Haus hat ist schon ein Übertragungsereignis ärgerlich. Aber gleich drei…

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Die drei Patientencluster und jeweiligen Übertragungswege, basierend auf Genomanalysen. Schwarze Pfeile zeigen Übertragungen, bei denen die Patienten keine Kontaktpunkte hatten und der Mechanismus der Ansteckung unklar ist. Die Nummern zeigen die Reihenfolge, in der die Patienten erkrankten.Quelle: Science Translational Medicine 22 Vol. 4, Issue 148, pp. 148ra116 DOI: 10.1126/scitranslmed.3004129

Auf jeden Fall ist es den Forschern gelungen, die wahrscheinlichen Übertragungswege des Keims zu identifizieren, obwohl er sich zwischenzeitlich erfolgreich verstecken konnte. Dabei kam zum Vorschein, dass Patient 2 nicht etwa direkt von Patientin 1 angesteckt wurde, sondern über den Umweg zweier anderer, früher infizierter Patienten (Nummern 3 und 5), die noch gesund und fröhlich herumkontaminierten, während die Epidemie anderswo langsam zum Vorschein kam.

Hinzu kommt, dass Snitkin und Kollegen es zwar durch die Kombination klassischer, auf physischer Nähe basierender Epidemiologie und dem genetischen Stammbaum der Erregerisolate geschafft haben, die Infektionsketten weitgehend aufzuklären, aber eben nicht ganz. Es bleiben besorgniserregende Lücken, in denen man schlicht nicht weiß, wie Klebsiella von einem Opfer zum nächsten gelangte. Zum Beispiel ist überhaupt nicht klar, wie die Ansteckungsserie des größten Clusters begann.

Kontamination ohne Kontakt

Der Keim sprang von Patientin 1 auf Patient 4, ohne dass die beiden Kontakt hatten. Die Forscher können sich einerseits vorstellen, dass andere Patienten vom Keim besiedelt wurden, ohne Symptome zu entwickeln oder in den systematischen Stichproben zur Infektionsüberwachung aufzufallen. Wahrscheinlicher noch ist jedoch, dass die Ansteckung auf dem Umweg einer kontaminierten Oberfläche erfolgte. Ich zitiere einfach mal das Paper:

However, the possibility of transmission through inanimate objects could not be ruled out and was in fact bolstered by culturing the outbreak strain from six sink drains and from a ventilator. The ventilator had been thoroughly cleaned after being used on patient 6, twice with a quaternary ammonium compound and once with bleach. The ventilator isolate had only one SNV distinguishing it from patient 6’s original isolate, confirming that the isolate likely survived the cleaning process.

Das heißt erstens, dass Klebsiella sich nicht nur von Patient zu Patient bewegt, sondern auch die Einrichtung besiedeln kann – und zwar die Waschbecken, an denen sich womöglich Patienten und Personal die Hände waschen, bevor sie Patienten anfassen. Zweitens haben die Forscher den Keim eben auch auf einem Beatmungsgerät gefunden, nachdem es drei mal desinfiziert wurde. Offenbar nicht gründlich genug, da ist wohl eine Ritze in allen drei Durchgängen unbeachtet geblieben. Und jetzt denkt an den Personalmangel und Spardruck in den Krankenhäusern…

Und dann ist da noch die Sache mit den Resistenzen. Gramnegative Bakterien wie Klebsiella sind dank der zusätzlichen Zellmembran von Natur aus widerstandsfähiger gegen viele Antibiotika, so dass von vornherein weniger Behandlungsoptionen bleiben. Resistenz gegen Carbapeneme ist unter diesen Umständen schon sehr problematisch, die Ursprungsstämme von Patientin 1 waren aber immerhin noch empfindlich für drei Reserveantibiotika, unter anderem Colistin. Im Verlauf des Ausbruches allerdings entwickelten alle drei Infektionscluster unabhängig voneinander Resistenzen gegen Colistin und zum Teil auch gegen die anderen beiden. Gegen einige der Isolate aus dem NIH Center half dann kein einziges bekanntes Antibiotikum mehr.

Ein Vorgeschmack auf die Zukunft

Das Gesamtbild in Snitkins Paper ist gruselig auf mehreren Ebenen. Klebsiella ist ein formidabler Gegner, der lange Zeit auf der Haut oder sogar auf mehrmals desinfizierten medizinischen Geräten überleben kann, selbst einem systematischen Kontrollregime noch entschlüpft und dann zuschlägt. Ganz abgesehen von den schnell auftretenden zusätzlichen Resistenzen. Ich bin geneigt zu sagen: Wenn ihr in nem Krankenhaus seid und von Klebsiella-Fällen hört, lauft so schnell ihr könnt. Wobei der Witz natürlich ist, dass diejenigen, die noch weglaufen können, wahrscheinlich eh nicht gefährdet sind: Der Keim befällt vor allem extrem geschwächte Patienten. Von den 18 Infizierten starben sechs an der Infektion – allerdings fünf auch binnen weniger Wochen an ihren ursprünglichen Erkrankungen.

Allerdings gibt es auch Positives zu vermelden: Die Methode von Snitkin, die Sequenz des kompletten Genoms zu verwenden, um Infektionswege zu entschlüsseln, hat sich nicht nur als sehr leistungsfähig erwiesen, sondern auch als relevant für die Klinik: Solche Genomanalysen werden derzeit rasant billiger, schneller und zuverlässiger, und es ist schon absehbar, dass diese Strategie bald zum Einsatz kommt, um beginnende Ausbrüche zu untersuchen, die Infektionswege der Erreger zu identifizieren und so eine drohende Epidemie im Keim zu ersticken.

Lars Fischer

Ich bin gelernter Chemielaborant und habe ab 1999 in diesem Beruf gearbeitet. Anschliessend habe ich an der Uni Hamburg Chemie studiert. Seit dem Abschluss Ende 2006 veröffentliche ich Beiträge in meinem Fischblog und verkaufe Artikel an andere Publikationen. Seit 2008 wohne ich im Raum Heidelberg und bin bei Spektrum der Wissenschaft für das Blogportal Scilogs verantwortlich. Daneben arbeite ich als freier Journalist und Redakteur unter anderem für die digitalen Angebote von Spektrum, veröffentliche auf verschiedenen Social-Media-Plattformen und experimentiere mit Mobile Reporting. Zu meiner Webseite

16 Kommentare

  1. UTV (unencyclopedic TLA variant)

    Lars Fischer schrieb (11. September 2012, 08:50):
    > Ich zitiere einfach mal das Paper [Sci. Transl. Med. 4, 148ra116 (2012)]:
    > “[…] The ventilator isolate had only one SNV distinguishing it from patient 6’s original isolate […]”

    “SNV” steht dort vermutlich für “single nucleotide variant”.

    So ist es. L.F.

  2. Gruselig

    Mein lieber Herr Gesangsverein! Was Du hier schilderst, lässt einem kalte Schauer über den Rücken laufen. Gut zumindest das für sogenannte “outbreak investigations” neue molekularbiologische Methoden zur Verfügung stehen, die relativ schnell Resultate liefern.

  3. @Joe

    Einerseits ja, allerdings ist es mit den vorhandenen Mitteln kaum noch möglich, die Erkenntnisse effektiv zu nutzen.

    Zum einen gibt es ja das bekannte Problem, dass immer weniger Antibiotika effektiv wirken und auch immer mehr nicht-resistente Keime latent resistenzfähig sind, wie das Beispiel Colistin hier zeigt, und zum zweiten stellt sich ja schon seit langem die Frage, wie effektiv die chemische Desinfektion mit Bleiche und Ammoniumsalzen gegen gramnegative Bakterien überhaupt ist.

    Da muss grundlegend was passieren.

  4. Warum soll das Normale Gruselig sein?

    Dass immungeschwächte Patienten an allen möglichen “unschönen” Infektionserkrankungen sterben können und das aucht tun, ist doch bekannt.

    Gruselig ist wenn schon, dass die Infektion trotz Wissens nicht verhindert werden konnte. Nun gut. Eigentlich auch nichts neues – Infektionen haben sich auch schon früher auf unerwartete Weise ausgebreitet. Während den Pestepidemien war die sicherste Vorsichtsmassnahme der völlige Abbruch aller Beziehungen mit der Aussenwelt. Das taten kluge Menschen dazumal. Boccaccio’s Decamerone spielt in solcher selbstgewählter Isolation und Isaac Newton hatte nach eigenen Angaben während der Isolaion des Pestjahres 1666 bereits die meisten Ideen, die er später zu Publikationen ausarbeitete.

    Sensationell finde ich aber, dass man nun über die komplette Genom-Sequenzierung von fallspezifischen Erregern die Infektionsgeschichte nachstellen kann. Damit ist eine völlig neue Ära angebrochen vergeibar mit dem Einzug des Fingerabdrucknehmens in der Kriminalistik.
    Sensationell natürlich auch die Resultate: Der Nachweis, dass eine Infektion von A auf B stattfand ohne Austausch von Körperflüssigkeiten, ohne Berührung, ja sogar ohne Aufenthalt im gleichen Raum.
    Damit erhält man doch ganz neue Erkenntnisse und kann vielleicht bald schon einen der beiden möglichen Erklärungen – die Infektionausbreitung über nicht erkrankende Überträger oder aber die Übertragung über Gegenstände – beweisen. Mit einer weiteren derartigen Erreger-Fingerprint-Untersuchung.

    Gruseliges passiert wahrscheinlich vieles auf dieser Welt – nur erfährt man meist gar nicht davon und auch erschütterndes passiert wohl häufig ohne unser aller Wissen (Zitat):
    “Gleich das erste Ergebnis finde ich einigermaßen erschütternd.Die genetische Analyse ergab nämlich, dass der Erreger nicht einmal von Patientin 1 auf andere Patienten übertragen wurde, sondern gleich drei mal.”

    So etwas ist wahrscheinlich schon X-Mal vorgekommen und wurde X-Mal ignoriert – einfach weil man nichts davon wusste.

  5. Methodik

    Wenn der Keim sich bereits ausgebreitet hat und dann noch gemeiner Weise resistent ist, dann ist es natürlich zu spät (für den Patienten).

    Andererseits darf es dazu erst gar nicht kommen, daher das hohe Lied der Krankenhaushygiene. Folgende Faktoren müssen hier lückenlos ineinander greifen:
    1. Geeignete Desinfektionsmittel und Sterilisierungsverfahren.
    2. Geeignete Arbeits und Verfahrensanweisungen.
    3. Geschultes Personal.
    4. Geeignete Kontrollverfahren in den richtigen Intervallen.
    5. Richtige Wartungsvorschriften und Wartungsintervalle für Einrichtungen und Geräte.

    All das kostet aber Geld, oft wird an Fremdfirmen vergeben. Ich habe bisher noch keinen “Hygieneprozess” gesehen, der auf die Dauer lückenlos funktioniert.

    Ein Beispiel aus der Sterilfertigung in der Pharmaindustrie: Ein dichtverlegter PVC-Boden wurde stets ordnungsgemäß gereinigt und desinfiziert. Trotzdem erfolgte ein Produktionsstop aufgrund Kontamination. Was war passiert? Nun, der PVC-Boden war 20 Jahre alt, wurde spröde und bekam Haarrisse. Und schon funktionierten die brav eingehaltenen Desinfektionsvorschriften nicht mehr.

  6. RBA

    Waschbecken, die von vielen Personen genutzt werden sind dann wohl ein ideales Verbreitungsmedium für Klebsiella und Dergleichen.

    Wenn die genetischen Tests immer billiger und einfacher werden, gibt’s hoffentlich bald den Resistent-Bakterien-Alarm (RBA) bei Aldi.
    RBA klemmt man ins Waschbecken, er hat drahtlos Internet Anschluss und zieht sich selbständig Updates. Piepst sofort, wenn er verdächtige Killer-Keime entdeckt.

    Mir gruselts auch, aber Pfeifen hilft ein wenig. Krankenhäuser habe ich schon immer gemieden wenn es irgendwie ging. Allerdings geht es nicht immer, ohne Intensivstation, gäbe es mich wohl längst nicht mehr. Sollte man angesichts der neueren (Keim-)Entwicklungen mal darüber Nachdenken Krankenhäuser auf das Wesentliche (nämlich Intensivstationen) zu reduzieren und den Rest möglichst ambulant zu erledigen? Nur so eine Idee, wahrscheinlich eine zu naive.

  7. @Thomas Liesener

    Das Beispiel mit dem PVC-Boden ist schon bemerkenswert. Zeigt auch, wie viele potenzielle Lücken es bei sowas gibt.

    @Martin Holzherr:
    Das “Normale” kann ganz schön gruselig sein, wenn man genau hinguckt. Darauf hat z.B. ein Stephen King seine Karriere aufgebaut. 😉
    Sie haben natürlich Recht mit Ihrer Anmerkung, dass dieser Infektionsverlauf kein Einzelfall ist und wir mit dieser neuen Methode wahrscheinlich vor allem erstmal das Scheitern der überkommenen Hygieneprozeduren auf breiter Front vor Augen geführt bekommen werden. Gerade das finde ich ja das Gruselige daran.

  8. Die zunehmenden Resistenzen sind nun wahrlich keine Überraschung , davor wird seit Ewigkeiten gewarnt.
    Sinnloser und exzessiver Einsatz von Antibiotika in der Tierhaltung und übertriebener Einsatz beim Menschen mussten über kurz oder lang zu Resistenzen führen und es ist eher überraschend , daß das Problem nicht bereits viel größer ist.

    Was nicht ist , kann aber noch werden , ich fürchte , auch in diesem Bereich muß erst was richtig Dramatisches vorfallen , bevor eventuell ein Umdenken einsetzt.

  9. @DH

    Naja, sinnlos und exzessiv sind natürlich sehr dramatische Adjektive, allerdings nur sehr bedingt richtig.

    Korrekt ist, dass die Fütterungsantibiotika unter dem Aspekt der Resistenzbildung ziemlicher Irrsinn waren (seit 2006 verboten), allerdings den Sinn erfüllten, dass dadurch die Futterkosten verringert werden konnten und die Tiere schneller zunahmen.

    Exzessiv? Mag so wirken, möchte auch gar abstreiten, dass es möglicherweise so war, grundsätzlich stimmt das aber nicht. Mit gutem Hygienemanagement und Impfungen kann man den Verbrauch in der Tierhaltung schon gut in den Griff bekommen, auch in großen Betrieben.

    Eine Entkopplung der AB vom Verdienst der Tierärzte wäre natürlich noch ein weiterer Schritt in die richtige Richtung…

  10. @ Sören Schewe

    “allerdings den Sinn erfüllten, dass dadurch die Futterkosten verringert werden konnten und die Tiere schneller zunahmen.”

    Dieser Gedanke der reinen Gewinmaximierung scheint mir gerade das Problem zu sein.
    AB reagierend einzusetzten , also bei Krankheit , scheint mir sinnvoll , vorbeugend finde ich das einigermaßen fragwürdig, auch wenn sie “nur” noch am Tier direkt eingesetzt werden.

  11. @DH Vorbeugung

    Aber AB werden doch gar nicht mehr vorbeugend eingesetzt, zumindest nicht im erlaubten Rahmen. Und damit man sie auch nicht bei zu oft auftretenden Krankheiten einsetzen muss, werden allerhand Anstrengungen unternommen. Das beginnt bei einer hygienischen Umgebung, in die möglichst saubere (nahezu keimfreie) Tiere eingestallt werden, geht über die Stalltechnik (Lüftung usw), das Futter und sollte dann mit einem gesunden Tier enden, das dann zum Schlachter kommt.

  12. Illegal ?

    @ Sören Schewe

    Sollte dem so sein , wäre das erfreulich und meine Informationen veraltet .

    Aber gab es nicht gerade erst einen Aufschrei , weil fast 100 % des Geflügels mit AB versetzt waren , oder war das alles illegale Gabe von AB?

  13. Hallo DH,

    du meinst vermutlich die Studie zum NRW-Geflügel, ich hatte da relativ schnell schon eine Einschätzung abgegeben:

    https://scilogs.spektrum.de/…-rezept-eine-einsch-tzung

    Darüberhinaus wurde wohl der Fehler gemacht, die Antibiotika-Anwendungen immer auf alle Tiere eines Betriebs zu beziehen, auch wenn die auf mehrere Ställe aufgeteilt waren (die Behandlungen erfolgten also tatsächlich stallweise und nicht betriebsweise).

    Außerdem habe ich nachher noch erfahren, dass der Verdacht, die Antibiotika seien zur Leistungssteigerung gegeben worden, nicht haltbar ist. Entweder man gibt sie pernanent oder gar nicht. Ab und zu erzielt diesen Effekt nicht.

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