Antibiotika-Alternativen, Teil 3: Antimikrobielle Peptide

Antimikrobielle Peptide kommen in fast allen Organismen vor. Nachdem in den letzten Jahren das Interesse an diesen Molekülen etwas erlahmt war, stehen ihre Aussichten derzeit gut, die Nachfolge der Antibiotika anzutreten.

Der dritte und letzte Teil meiner Serie über zukünftige Antibiotika-Ersatzstoffe hat sich ein bisschen hingezogen, denn die Wirkstoffklasse, die ich heute vorstelle, ist neben der aussichtsreichsten auch die vielseitigste Gruppe antimikrobieller Verbindungen. Unter der Bezeichnung Antimikrobielle Peptide (AMP) ramscht man eine Reihe recht unterschiedlicher Klassen mikrobentötender Verbindungen zusammen, die eigentlich nur gemeinsam haben, dass sie alle kleine Proteine sind und in kaum überschaubarer Vielfalt in allen Klassen belebter Organismen auftreten – Tiere, Pflanzen, Bakterien, Viren.

Vor etwa einem Jahrzehnt waren AMP das nächste große Ding bei den antimikrobiellen Wirkstoffen, und viele Unternehmen arbeiteten daran, Wirkstoffe auf dieser Basis zur Marktreife zu entwickeln. Da sind sie allerdings aus unterschiedlichen Gründen nie angekommen, und das kommerzielle Interesse an diesen Verbindungen erlahmte.

Inzwischen allerdings hat sich der Wind gedreht, wegen der zunehmenden Bedrohung durch resistente Bakterien ist solche Forschung inzwischen politisch sehr erwünscht. Staatliche Anreize, zum Beispiel das 2012 in den USA verabschiedete Paket aus schnellerer Zulassung und verlängertem Patentschutz für antimikrobielle Wirkstoffe, führen jetzt dazu, dass AMP in der Medikamentenforschung wieder einen Aufschwung erleben.

Unüberschaubare Protein-Vielfalt: AMP von Menschen…

Material für die Forschung jedenfalls ist genug vorhanden: Allein in Tieren und Pflanzen hat man bisher über 700 solcher Eiweiße identifiziert. Generell sind AMP recht kleine Moleküle, meist kürzer als etwa 50 Aminosäuren, und gehören zur angeborenen Immunabwehr des jeweiligen Organismus. Sie besitzen meist ein Ende aus positiv geladenen Aminosäuren wie Lysin und Arginin, die mit den negativ geladenen Bakterienmembranen interagieren, und das andere Ende enthält oft einen beträchtlichen Teil hydrophober Aminosäuren.

Man kann die AMP grob nach ihrer Herkunft sortieren. Die von Eukarioten produzierten AMPs sind eigentlich immer nach dem klassischen Muster aufgebaut: Sie tragen positive Ladungen und sind amphiphil. Sie besitzen an ihrer Oberfläche polare und unpolare Zonen, mit denen sie sich in Zellmembranen einbetten.

Menschen besitzen nach heutigen Stand mindestens vier Klassen solcher Peptide: Defensine, Cathelicidine, Histatine und die noch etwas mysteriösen Platelet-AMP, die von den Blutplättchen stammen. Histatine sind kleine kationische Peptide, die ausschließlich in Primaten vorkommen. Sie sind vor allem gegen Pilze aktiv und für entsprechende Spezialanwendungen interessant. Warum sie so gut speziell gegen Pilze wirken ist nicht ganz klar, allerdings enthalten sie eine Histidin-reiche Domäne, die eine Wesensverwandtschaft mit den Azol-Fungiziden nahelegen, mit dem kleinen Vorteil, dass sie auch gegen Azol-resistente Pilze wirken.

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Strukturmotive von AMP, jeweils mit einem Beispiel. Bild: Ymahn, CC-BY-SA-3.0

Cathelicidine werden erst nach enzymatischer Spaltung des Peptids antimikrobiell wirksam. Das Besondere an den Cathelicidinen ist, dass sie auch Endotoxine neutralisieren, die septische Schocks auslösen. Das einzige bekannte menschliche Cathelicidin, LL-37, ist außerdem an Wundheilung und Gefäßwachstum beteiligt. Die verschiedenen bekannten Defensine unterscheiden sich in Wirkungsspektrum und vor allem ihrer Giftigkeit für den Wirtsorganismus recht stark. Von den menschlichen Defensinen zum Beispiel gilt vor allem das HBD-3 als aussichtsreicher Wirkstoff, weil es ziemlich ungiftig für den Menschen ist und eine große Bandbreite an Pathogenen tötet, darunter gramnegative Bakterien, Pilze und sogar Viren.

…über Bakterien…

Die große Mehrzahl aussichtsreicher Wirkstoffkandidaten kommt allerdings von anderen Organismen, zum Beispiel von den Bakterien, die eine große Vielfalt von AMP herstellen. Diese sogenannten Bacteriocine sind sowohl strukturell als auch funktionell eine völlig andere Klasse von Molekülen. Sie wirken sehr spezifisch gegen Stämme, die mit dem jeweiligen Produzenten eng verwandt sind, wodurch sie sich natürlich nicht als Breitbandwirkstoffe eignen. Alle bisherigen Beobachtungen deuten allerdings darauf hin, dass nahezu alle Bakterien Bacteriocine bilden, und viele Forscher hoffen, dass es nur eine Frage hinreichender Forschung ist, den jeweils passenden Killer für die meisten pathogenen Keime zu finden. In der Praxis würde man wahrscheinlich Cocktails aus mehreren Bacteriocinen verwenden, damit man nicht bei jeder Infektion Zeit durch die Identifizierung des genauen Erregertyps verliert.

Ein Sonderfall unter den Bacteriocinen sind die Lantibiotika, das sind Bacteriocine von Milchsäurebakterien und anderen grampositiven Bakterien. Sie nämlich setzt man bereits seit Jahrzehnten kommerziell ein – zum Beispiel das Peptid Nisin, mit dem man Lebensmittel haltbar macht. Als kleine Kuriosität enthalten die Lantibiotika ungewöhnliche Aminosäuren wie Lantin, die posttranslational entstehen und entscheidend zu Wirkung dieser Verbindungen beitragen.

… bis hin zu Viren

Außerdem gibt es noch AMP, die mit Bakteriophagen zusammenhängen – auf Bakterien spezialisierte Viren, denen ich einen eigenen Beitrag in dieser Serie gewidmet hatte. Zum einen produzieren solche Phagen eigene Proteine, die Bakterienzellen direkt zerstören (lytische Faktoren, siehe den entsprechenden Artikel), die man natürlich auch unabhängig von den Viren als eigenständige Antibiotika verwenden kann. Das am besten erforschtederartige Molekül ist wohl Protein E der RNA-Phagen, das vergleichbar mit Penicillinen die Zellwandsynthese der Bakterien unterbindet.

Das Protein E ist quasi ein ganz normales Antibiotikum, mit allen Nachteilen die das mit sich bringt (zum Beispiel tötet es nur sich teilende Zellen). Interessanter sind da solche AMPs, die Phagenschwänzen ähneln. Die sind bei Phagen dazu da, das Erbgut in die Zelle zu injizieren, und durchlöchern deswegen ebenfalls effektiv Zellwand und Membranen, so dass die Bakterien auslaufen. Einige Bakterien stellen ihrerseits diese Komplexe her, um andere Bakterien damit anzugreifen – vermutlich haben sie die Apparate irgendwann mal von Phagen übernommen – aber Forscherinnen und Forscher arbeiten auch daran, die Strukturen von echten Phagen für ihre Zwecke einzusetzen.

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Bakteriophagen stoßen mit ihrem “Schwanz ein Loch in die Zellmembran, um ihr Erbgut hineinzuschleusen. Bild: Graham Colm, CC BY-SA

Besondere Bedeutung haben diese Phagenschwanz-AMP im Hinblick auf ein wesentliches Problem der meisten anderen AMP-Klassen: Gegen gramnegative Bakterien, die eine zweite, äußere Zellmembran besitzen, sind die meisten von ihnen wirkungslos. Die Phagen gramnegativer Bakterien allerdings sind speziell darauf ausgerichtet, die zusätzliche äußere Membran dieser Organismen zu durchdringen – und können damit die derzeit klaffende Lücke bei den antimikrobiellen Wirkstoffen schließen.

Diverse Wirkmechanismen

Der entscheidende Unterschied zwischen AMP und klassischen Antibiotika liegt im Wirkmechanismus. Antibiotika wie Penicillin greifen an einer spezifischen Stelle in den Stoffwechsel der Bakterien ein, im Falle der Penicilline zum Beispiel in der Herstellung der Zellwand, und stören den Prozess so sehr, dass die Zelle stirbt. Bakterien haben jedoch mehrere Möglichkeiten, diese Strategie zu unterlaufen, und das äußert sich in den verschiedenen Resistenzen gegen klassische Wirkstoffe.

AMP dagegen töten Bakterien oft direkt und mit Gewalt. Man kennt (mindestens) vier “klassische” Mechanismen, wie AMP gegen Bakterien wirken. Die meisten dieser Moleküle wechselwirken mit der Oberfläche der Zielzellen: Sie lagern sich mit den positiv geladenen Aminosäuren an die negativ geladene Zellmembran an und dringt dann mit dem hydrophoben Teil in sie ein, so dass die Membranfunktion gestört wird oder sich Poren bilden, durch die das Bakterium schlicht ausläuft. Außerdem unterbinden einige AMP, zum Beispiel bestimmte Lantibiotika und lytische Faktoren von Phagen, die Synthese der lebenswichtigen Zellwand, wie es ja auch die Penicilline tun. Drittens zeigen einige AMP Nuclease-Aktivität: Sie dringen in Zellen ein und zerstören dort DNA und RNA. Ein Sonderfall sind wieder die Phagenschwänze, die für bestimmte Oberflächenrezeptoren der Bakterien spezifisch sind, sich an diese anlagern und dann Löcher in die Zellmembran bohren.

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Vorgeschlagene Mechanismen der Membranzerstörung. a) Fassförmige Membranporen, deren Innenwände aus AMP (rot) bestehen. b) Teppich-Mechanismus: Die AMP sammeln sich auf der Membran an und zerstören sie durch ihre Detergens-Wirkung. c) toroidale Pore: die AMP durchqueren die Membran und erzeugen eine mit Membranlipiden ausgekleidete Pore. d) ungeordnete toroidale Pore: Die AMP überspannen die Membran nicht, induzieren aber dennoch Porenbildung. Abbildung aus: Melo et al., Nature Reviews Microbiology 7, 245-250, 2009.

Andere komplexe Wirkmechanismen, die über diese Effekte hinaus gehen, sind bisher noch kaum untersucht. Zum Beispiel können AMP in Signalwege innerhalb und außerhalb der Zelle eingreifen, zum Beispiel das Immunsystem stimulieren oder auch das quorum sensing in Biofilmen unterbrechen. Das Tolle an all diesen Mechanismen ist, dass sie nicht davon abhängig sind, dass sich Bakterien gerade vermehren oder einen normalen Stoffwechsel haben. Löcher in der Zellhülle töten auch Zellen, die sich nicht teilen, und sogar die ruhenden Persister, die der Schlüssel zur Widerstandskraft von Biofilmen sind.

Aus der Natur oder nach ihrem Vorbild?

Diese sehr unterschiedlichen Mechanismen haben natürlich auch Auswirkungen darauf, ob diese Moleküle ausschließlich und präzise nur die Zielorganismen angreifen und ob sie womöglich auch unsere Zellen schädigen können. Phagenschwänze sind zum Beispiel hochspezifisch, weil sie eben die Rezeptoren angreifen, die wirklich nur Bakterienzellen besitzen, und auch Inhibitoren der Zellwandsynthese können uns nichts anhaben, weil wir einfach keine Zellwände haben. Diese beiden Klassen von Molekülen sind für uns quasi per Definition ungiftig.

Anders sieht das bei solchen AMP aus, die Zellmembranen physikalisch zerstören: Das funktioniert im Prinzip auch bei Säugetierzellen, und auch Nucleasen können natürlich unser Genom genauso zerschneiden wie das von Bakterien. Die Giftigkeit vieler AMP ist bis heute ein großes Problem bei der Wirkstoffentlicklung.

Viel deutet darauf hin, dass der bei Nisin und anderen kommerziellen AMP erfolgreiche Ansatz, ein unverändertes Naturprodukt einzusetzen, nicht zum Ziel führt, auch weil viele AMP nach der Herstellung in der Zelle noch weiter chemisch verändert werden – in solchen Fällen ist es komplizierter, den Wirkstoff in großen Mengen rekombinant herzustellen. Man müsste den Produzenten nicht nur das Gen, sondern wohl auch die Maschinerie für den nachträglichen Umbau übertragen.

Wahrscheinlich sind synthetische, biotechnisch optimierte Proteine aussichtsreicher, zumal die Biotechnologie in den letzten Jahren enorme Fortschritte beim gezielten Proteindesign gemacht hat. Mit dieser Strategie könnte man auch spezielle Wirkstoffe gegen Pilze oder Parasiten designen, ohne gleich das gesamte Tier- und Pflanzenreich nach dem genau richtigen Wirkstoff durchsuchen zu müssen. Ein solches synthetisches Peptid namens LFF551 befindet sich bereits dem Vernehmen nach in klinischen Tests. Es wirkt spezifisch gegen Clostridium difficile, den meine Leser noch gut kennen dürften. Die Forscher haben das Peptid stark verändert, um es stabiler, weniger toxisch und durch das Immunsystem weniger angreifbar zu machen.

Vorteile, Nachteile und gute Aussichten

Die AMP haben insgesamt eine Reihe naheliegender Vorteile: Einerseits gibt es nahezu unendlich viele von ihnen und ihre strukturelle Vielfalt reicht von extrem kleinen Peptiden mit nur neun Aminosäuren, die dennoch in Studien sogar schwer erreichbare Pathogene in Biofilmen abtöten, bis hin zu den großen Biomolekülen der Bacteriocine und Phagenschwänze. Man wird also für eine ganze Weile keinen Mangel an Leitstrukturen haben. Außerdem wirken AMP gegen alle Arten von Pathogenen, nicht bloß Bakterien – auch Pilze und sogar eukaryotische Parasiten wie den Malaria-Erreger Plasmodium können sie potenziell abtöten.

Dem gegenüber stehen einige Nachteile, vor allem die hohen Kosten für Erforschung, Optimierung und Produktion, während sie kommerziell ein sehr ähnliches Problem haben wie klassische Antibiotika: Ihr Markt ist tendenziell eher klein, so dass sie sich nur schwer rechnen. Dieses Problem erscheint mir allerdings lösbar, einerseits weil statt der großen Pharmaunternehmen immer mehr kleine, spezialisierte Firmen an solchen Mitteln forschen. Für die klinischen Tests kooperieren sie dann mit den großen Unternehmen, die die Ressourcen dafür haben. Solche Kooperationen rechnen sich für beide Seiten: Kleine Unternehmen brauchen keine Milliarden-Blockbuster, die ihre internationalen Strukturen finanzieren, während die “Großen” eine zusätzliche Wirkstoffpipeline zu vergleichsweise geringen Kosten bekommen.

Besonders sympathisch ist, dass viele AMP einerseits sehr schnell und stark wirken, andererseits aber nur schwach auf resistente Erreger zu selektieren scheinen, unter anderem wohl wegen der vielfältigen Wirkmechanismen. Damit dürfte der Lebenszyklus dieser Wirkstoffe lang genug sein, um zusammen mit einem Verlängerten Patentschutz Antimikrobielle Peptide zu einem auch ökonomisch attraktiven Produkt zu machen. Im Moment hat man natürlich noch zu wenig Erfahrung, um da ein endgültiges Urteil zu fällen, aber im Moment sieht es so aus, als seien die AMP im Rennen um die Nachfolge der klassischen Antibiotika vorne.

Ich bin gelernter Chemielaborant und habe ab 1999 in diesem Beruf gearbeitet. Anschliessend habe ich an der Uni Hamburg Chemie studiert. Seit dem Abschluss Ende 2006 veröffentliche ich Beiträge in meinem Fischblog und verkaufe Artikel an andere Publikationen. Seit 2008 wohne ich im Raum Heidelberg und bin bei Spektrum der Wissenschaft für das Blogportal Scilogs verantwortlich. Daneben arbeite ich als freier Journalist und Redakteur unter anderem für die digitalen Angebote von Spektrum, veröffentliche auf verschiedenen Social-Media-Plattformen und experimentiere mit Mobile Reporting.

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5 Kommentare Schreibe einen Kommentar

  1. Personalized Medicine + Drug Printing

    Das Problem des kleinen Marktes und der desshalb fehlenden Investitionen, das in den Beiträgen zur Entwicklung von Antibiotika-Alternativen in dieser Beitragsreihe schon mehrmals erwähnt wurde, besteht meiner Ansicht in der Medizin generell, wenn man die Interessen des Patienten optimal wahrnehmen will. Denn (fast) jeder Krankheitsfall hat seine eigenen Umstände, sein individuelles Profil und verlangt nach einer auf den Fall zugeschnittenen Therapie. Folgerung: Egal ob Phagentherapie oder Einsatz von antimikrobiellen Peptiden: Das Optimium wäre die Vor-Ort-Erzeugung des optimalen Agens oder des optimalen Medikaments. Das gilt mindestens, dann wenn eine exakte Diagnose vorausging mit Charakerisierung der Noxe, des Virus oder Bakteriums, das für das Krankheitsbild verantwortlich ist, wenn es also nicht um einen Breitspektrumeinsatz sondern um eine spezifische Therapie geht. Voraussetzung für eine solche Vor-Ort-Erzeugung ist eine bereits bekannte optimale Antwort, die als Softwarelösung vorliegt. Ein anitmikrobielles Peptid würde dann durch Drug Printing vor Ort erzeugt.

  2. Create Drugs for ‘Superbugs’

    Der NYT-Artikel Pressure Grows to Create Drugs for ‘Superbugs’ berichtet über eine Beschleunigung des Zulassungsverfahrens für neue Antibiotioka, ja für direkte Geldzahlungen des US Health and Human Services – Departements an US-Pharmafirmen um die Forschung in diesem Bereich zu beschleunigen.
    Es wird sogar darüber nachgedacht, erst ansatzweise getestete neue Antibiotika auf den Markt zu lassen, diese aber mit dem Hinweis zu versehen, sie seien nür schwere Fälle vorgesehen.

  3. Ich leider an (Klebsiella) Blasenentzündung. Seit 30 Jahren macht meine Blase viele Entzündungen mit. Können Sie mir helfen?
    Silvia Wittmann

    • Versuchen Sie es mit säurearmer Ernährung. Mit Mineralstoffen ausreichend versorgen (bindet Säuren), vor allem Magnesium, Kalium, Zink + ausreichend trinken. Wenig bis kein Fleisch und tierisches Eiweiß (pasteurisierte Milch u. Hartkäse) sowie Kaffee, Alkohol & Zigaretten. Das sind die Grundregeln. Kann man noch drauf aufbauen.

  4. Sehr geehrter Lars Fischer,
    Ich würde mich sehr freuen, wenn Sie mir einige ihrer Quellen nennen könnten, da ich mich sehr für dieses Thema interessiere und im Rahmen einer schulischen Prüfung gerne weiter recherchieren würde. Leider ist dieses Thema noch sehr aktuell und ich finde wenig genaue Informationen. Es würde mir sehr weiterhelfen, da ich Ihren Artikel wirklich außerordentlich informativ und gelungen finde. M.Greve

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