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HIV und AIDS: Stand der Forschung

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Zwischen Molekularbiologie und Medizin
Enkapsis
Alles fing im Herbst 1980 an als Dr. Michael Gottlieb einen bleichen und extrem dünnen Patienten untersuchte, dessen Mund überall weiße Stellen aufwies. Zudem litt der Patient unter unkontrollierten Husten und starken Schmerzen in der Lunge, woraufhin die Diagnose Pneumocystis-carinii-Pneumonie gestellt wurde. Dabei handelte es sich um eine opportunistische Lungenentzündung, die – wie man heute weiß – auftritt, wenn man unter einer Immunschwäche leidet. Kurze Zeit darauf berichtete Dr. Gottlieb im Morbidity and Mortality Weekly Report dann über eine Häufung dieser seltenen Form der Lungenentzündung, die durch den Pilz Pneumocystis jirovecii ausgelöst wird und eben hauptsächlich Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche befällt. 1983 wurde dann zum ersten mal das HI-Virus durch Luc Montagnier und Françoise Barré-Sinoussi beschrieben, dass als sogenanntes Retrovirus das Immundefektsyndrom AIDS auslösen kann.
 
 
Abb. 1: HI-Viren in einem Transmissions-Elektronenmikroskop. 
Orthoretroviren und Spumaretroviren sind die beiden Unterfamilien der Retroviren, die dadurch charakterisiert sind, dass ihr Erbgut aus einem einzelsträngigen RNA-Faden besteht und sie das Enzym reverse Transkriptase benutzen (deswegen Retroviren), um ihre einzelsträngige RNA in eine doppelsträngige DNA umzuwandeln, um so ins Erbmaterial der Zielzelle eingebaut zu werden. Die bekanntesten Orthoretroviren sind das humane T-lymphotrope Virus 1 (HTLV-1), dass T-Lymphozyten befällt – essentielle Zellen des Immunsystems – und das humane Immundeffizienz-Virus (HIV), dass bis heute eine unheilbare Immunschwächekrankheit auslöst. Beide Viren sind dafür bekannt, dass sie beim Menschen krankheitsauslösend sind, wohingegen die Spumaretroviren hauptsählich nur andere Säugetieren wie Affen und Rinder befallen und kein auffälliges Krankheitsbild auslösen.
 
 
Abb. 2: Die Symptome einer HIV-Infektion.

Nach einer HIV-Primärinfektion ist das Virus im Blut nachweisbar und sorgt nach ca. 1-3 Wochen dafür, dass eine unspezifische Grippe-ähnliche Symptomatik ähnlich einer Mononukleose hervorgerufen wird, auch besser bekannt unter dem Pfeiffer´schen Drüsenfieber. Das Virus sorgt in der Zeit dafür, dass weniger Immunzellen mit einem CD4-Rezeptor vorkommen. Dieser CD4-Rezeptor ist ein Oberflächenprotein auf verschiedenen Zellen des Immunsystem, wie T-Lymphozyten oder Makrophagen, und ist ein Faktor für die Stärke des Immunsystems. Je weniger Zellen mit solch einem Protein vorkommen, desto geschwächter ist das Immunsystem. Durch das HI-Virus wird das Immunsystem also heruntergefahren und es treten sogenannte opportunistische Infektionen auf, die durch Erreger ausgelöst werden, die in unserem Körper schlummern, aber erst dadurch ausbrechen, dass das Immunssystem geschwächt ist.
 
 
Abb. 3: Verlauf einer HIV-Infektion und Aufkommen von opportunistischen Krankheiten.
 
Darunter fallen Krankheiten wie das Kopasi-Sarkom, dass durch das humane Herpesvirus 8 ausgelöst wird oder auch z.B. orale Leukoplakie, weiße Stellen auf der Schleimhaut, die durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) hervorgerufen werden. Über das EBV hatte ich bereits hier berichtet. Bis diese opportunistischen Krankheiten aber auftreten, können Jahre vergehen, die unspezifische Symptomatik tritt aber ein paar Wochen nach der HIV-Primärinfektion auf, wobei das Genom des Virus dann schon nachweisbar ist.
 

 Abb. 4: Das Genom des HI-Virus. Die Untereinheiten (verschiedene Gene) sind für die Produktion von bestimmten Proteinen verantwortlich.
Das humane Immundeffizienz-Virus ist genauer betrachtet ein komplexes Retrovirus, da es neben dem minimalen Satz an retroviralen Genen (Gag, Pro, Pol und Env) noch zusätzliche Leseraster für die Expression von sechs regulatorischen oder akzessorischen Proteinen besitzt (Quelle: Genetische und funktionale Vereinfachung eines komplexen Retrovirus am Beispiel des Primaten Foamy Virus Typ 1). Der Replikationszyklus ist ebenso komplex und verwirrt eher, weswegen ich da nicht weiter drauf eingehen möchte (weiter unten findet ihr aber ein Video dazu). Sagen wir aber so: Es gibt mehrere Ansatzstellen für eine antivirale Chemotherapie bei HIV/AIDS. Der Klassiker darunter sind sogenannte Kettenterminatoren, die als Nukleosidanaloga die reverse Trankrition des Virus verhindern. Dies klingt zwar kompliziert, ist es aber nicht, da durch die chemische Struktur dieser Analoga einfach das Umschreiben der Virus-RNA in DNA verhindert wird. Das HI-Virus kann sich also nicht replizieren und ins Genom von seinen infizierten Zellen intergrieren, sprich, es kann sich nicht mehr ausbreiten.
 

 Video 1: Die Replikation und Vermehrung des HI-Virus.
 
Es gibt jedoch ein Problem bei der ganzen Sache: Die virale reverse Transkriptase arbeitet unter einer sehr hohen Fehlerrate, wodurch das Virus eine große genetische Variabilität besitzt. Sprich, es gibt immer wieder neue und andere Varianten des Virus, die gegenüber den Nukleosidanaloga immun sind/sein können. Dies ist der Grund wieso eine Therapie gegen das Virus oft aus mehreren Medikamenten besteht. Das erste Medikament tötet dabei Viren ab, die eine geringe Immunität besitzen und das zweite Medikament tötet Viren höherer Immunität. Übrig bleibt allerdings der Virus-Stamm, der auch immun gegen das zweite Medikament ist.

Ein entscheidendes Molekül bei Retroviren ist das Enzym Integrase, das bei allen Retroviren in ähnlicher Form vorkommt und dafür sorgt, dass die Viren-DNA in die DNA der infizierten Wirtszelle integriert wird, wodurch dann neue Viren produziert werden können. Es gibt zwar schon Therapien, die das Enzym blockieren, der Wirkmechanismus der Medikamente ist allerdings nocht nicht bekannt und die Therapie daher suboptimal.

Da kürzlich erst der Welt-Aids stattfand, genauer gesagt am ersten Dezember, möchte ich nun einen aktuellen Überblick über das HI-Virus und AIDS geben. Ich habe daher einige Pressemeldungen zusammengestellt.
 
Zahl der HIV-infizierten und AIDS-erkrankten in Deutschland und weltweit, Lebenserwartung

Jährlich werden in Deutschland ca. 3000 HIV-Infektion neu diagnostiziert, wovon sich ein Drittel der Personen bereits in einem fortgeschrittenen Stadium befindet, daher ein optimaler Therapiebeginn verpasst wurde. Eine verstärkte Vorsorge und Aufklärung ist daher auch in Deutschland immer noch nötig, da es deutschlandweit ca. 70.000 Menschen mit HIV oder AIDS gibt. 2009 starben insgesamt 431 Personen an AIDS, wodurch eine leichter Rückgang zum Vorjahr festgestellt wurde. 2010 beläuft sich die Zahl der AIDS-Toten allerdings wieder auf rund 550. Weltweist schätzt man eine Verstorbenenzahl von etwa 1,8 Millionen bei einer Infiziertenzahl von ca. 33,3 Millionen Menschen. 2009 gab es 2,6 Millionen Neuinfektionen weltweit. Im Fokus steht, wie nicht anders zu erwarten, Afrika. 1,3 Millionen oder 72% der weltweit geschätzten Todesfälle gab es im Jahr 2009 allein in afrikanischen Ländern südlich der Sahara. 22,5 Millionen oder 68% aller weltweit HIV-infizierten Erwachsenen und Kinder lebten dort. Die Neuinfektionen machten 1,8 Millionen oder 69% der weltweit geschätzten Fälle aus (Quelle: Innovationsreport und nochmal)

 
 
Abb. 5: Daten zu HIV und AIDS vom RKI.
 
Von den weltweit 22,5 Millionen Infzierten sind mehr als die Hälfte Frauen und Mädchen. Während in Deutschland und in anderen westlichen Industriestaaten die Infiziertenzahl zu 80% Männer betrifft, hat eine Frau z.B. in den Ländern Subsahara-Afrikas ein bis zu achtmal höheres Risiko sich mit HIV zu infizieren als ein Mann. Dies ist auf die sexuelle Ungleichberechtigung und weit verbreiteten Frauendiskriminierung zurückzuführen. Die Ukraine fällt besonders ins Auge, da sich dort die Anzahl der mit HIV lebenden Personen zwischen 2001 und 2009 nahezu verdoppelt hat. Ursache ist der intravenöse Drogengebrauch mit verunreinigten Spritzen (Quelle: Informationsdienst Wissenschaft).
 

 Abb. 6: Zahlen und Daten zu HIV und AIDS weltweit
 
Insgesamt stagnatieren in Deutschland aber die geschätzten Neuinfektionen seit Mitte des Jahrzehnts, nachdem sie anfangs noch stark anstiegen. Dieser Anstieg kam dadurch zustande, dass andere sexuell übertragbare Erreger, wie Syphilis-Bakterien, entzündliche Prozesse fördern, wodurch Menschen sich leichter mit dem HI-Virus infizierten konnten. Neue Wirkstoffe und Kombinationstherapien, wie etwa die "hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)" machen es aber möglich, dass an HIV-infizierte Menschen mit einer höheren Lebenserwatung rechnen können. So sei die Lebeserwartung auf mehr als über 20 Jahre gestiegen, wodurch bereits 60 bis 70% aller Patienten in Deutschland über 40 Jahre alt seien (Quelle: Informationsdienst Wissenschaft).
 
Aktuelle Medikamente, neue Medikamente und Truvada

Zehn neue Wirkstoffe werden derzeit an klinischen Studien mit Patienten erprobt, wobei drei der neuen Medikamente derzeit in Studien mit großen Patientengruppen erprobt werden, nach deren erfolgreichem Abschluss die Zulassung beantragt werden kann. Weitere, darunter erstmals auch zwei Antikörper-Präparate, befinden sich im vorhergehenden Entwicklungsabschnitt. Im Labor experimentieren mehrere Firmen mit Wirkstoffen, die veranlassen, dass neu gebildete Viren vor lauter Fehlern in ihrem Erbgut nicht mehr vermehrungsfähig sind. Andere experimentelle Wirkstoffe – die Maturations-Inhibitoren – verhindern die "Endmontage" neuer Viren aus ihren Komponenten in den befallenen Zellen. Weitere Anstrengungen gelten Wirkstoffen, die nach der Einnahme auch in Gehirn, Rückenmark und Hoden gelangen, wo die Viren bislang vor Bekämpfung weitgehend sicher sind. Heute sind Medikamente auf Basis von 24 verschiedenen Wirkstoffen verfügbar. Dreier- oder Viererkombinationen davon können meist verhindern, dass bei einem HIV-Infizierten Aids, also eine Immunschwäche, ausbricht (Quelle: Bionity).

Das Medikament "Truvada" wird bei einer Behandlung von HIV-positiven Patienten eingesetzt und könnte homosexuelle und bisexuelle Männer vor einer Ansteckung mit dem Virus schützen. Geht es nach den Tests mit fast 2.500 Männern, kann durch Truvada die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung von Mann zu Mann um 44 Prozent verringert werden. Truvada besteht aus zwei antiretroviralen Medikamenten, die bereits zur Behandlung von Aids eingesetzt werden. Im Rahmen der aktuellen Studie wurde untersucht, ob durch die Einnahme auch eine Infektion verhindert werden kann. Bei der Studie gab es zwei Teilnehmergruppen. Eine Hälfte erhielt das Medikament, die andere ein Blindpräparat. Nach einem Jahr zeigte sich bei einem Vergleich der beiden Gruppen, dass das Medikament die Übertragung von HIV um 44 Prozent zu senken scheint. Bei regelmäßiger Einnahme verringerte sich das Risiko um bis zu 73 Prozent. Bluttests wurden durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen (Quelle: Innovationsreport). 
Neues Testsystem zur Identifizierung von HIV-Hemmstoffen

Ein neues Testsystem namens EASY-HIT (exploratory assay system for the discovery of HIV inhibitors) stammt vom Helmholtz-Zenrum für Virologie in München. Es kann Substanzen identifizieren, die die Vermehrung von HI-Viren hemmen. Dafür modifizierten die Forscher menschliche Kulturzellen: sie tragen zum einen natürliche Rezeptoren für den Einlass der HI-Viren in die Zellen und besitzen zudem ein stabil integriertes Reportergen, das die Infektion der Zellen durch rote Fluoreszenz anzeigt – der Grad der HIV-Infektion ist über die Intensität des Fluoreszenz-Signals messbar. Die infizierten Zellkulturen leuchten umso stärker, je effizienter das Virus in die Zellen eindringt bzw. die Bildung von neuen infektiösen Viruspartikeln anregt. Untersucht man mit EASY-HIT Substanzen auf ihre antivirale Wirkung, zeigt eine Abnahme der Fluoreszenz-Intensität, dass die Testsubstanz die Vermehrung des Virus hemmt und somit einen potentiellen Anti-HIV-Wirkstoff darstellt. Durch eine zweistufige Anordnung des Tests lässt sich feststellen, ob die Substanz in die frühe oder späte Phase der Virus-Vermehrung eingreift. Mit dieser neuen Technologie können künftig nicht nur große Wirkstoff-Banken, sondern auch Naturstoffe oder pflanzliche Rohextrakte auf ihre antivirale Wirkung hin überprüft werden (Quelle: Helmholtz-Zentrum München).

 

Abb.7: Nachweis von Wirkstoffen gegen HIV mit dem EASY-HIT-System (Grafik: Stephan Kremb, Helmholtz-Zentrum München)

 
Ich möchte hier jetzt noch weiterführende Informationen zu verschiedenen Themen, die HIV und AIDS betreffen, verlinken:
 
1.) Komplette und neueste Pressemitteilungen zum Thema HIV und AIDS, von denen ich einige Passagen übernommen habe:
 

2.) Zahlen und Fakten zu HIV:

 

3.) Ratgeber, Hilfe, Prävention:

 
4.) HIV-Diagnostik:
 

5.) Robert-Koch-Institut:

6.) Weitere Information auf Wikipedia:

7.) Studien und Artikel zum Thema AIDS und HIV:

So, das war es auch schon! Und nicht vergessen Kinder, immer schön Kondome benutzen!

 
 
 
Bildquellen:

Literatur:

  • EASY-HIT: HIV Full-Replication Technology for Broad Discovery of Multiple Classes of HIV Inhibitors, Stephan Kremb, Markus Helfer, Werner Heller, Dieter Hoffmann, Horst Wolff, Andrea Kleinschmidt, abine Cepok, Bernhard Hemmer, Jörg Durner and Ruth Brack-Werner, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 2010, p. 5257-5268, Vol. 54, No. 12, doi:10.1128/AAC.00515-10
  • Robert M. Grant, M.D., M.P.H., Javier R. Lama, M.D., M.P.H., Peter L. Anderson, Pharm.D., Vanessa McMahan, B.S., Albert Y. Liu, M.D., M.P.H., Lorena Vargas, Pedro Goicochea, M.Sc., Martín Casapía, M.D., M.P.H., Juan Vicente Guanira-Carranza, M.D., M.P.H., Maria E. Ramirez-Cardich, M.D., Orlando Montoya-Herrera, M.Sc., Telmo Fernández, M.D., Valdilea G. Veloso, M.D., Ph.D., Susan P. Buchbinder, M.D., Suwat Chariyalertsak, M.D., Dr.P.H., Mauro Schechter, M.D., Ph.D., Linda-Gail Bekker, M.B., Ch.B., Ph.D., Kenneth H. Mayer, M.D., Esper Georges Kallás, M.D., Ph.D., K. Rivet Amico, Ph.D., Kathleen Mulligan, Ph.D., Lane R. Bushman, B.Chem., Robert J. Hance, A.A., Carmela Ganoza, M.D., Patricia Defechereux, Ph.D., Brian Postle, B.S., Furong Wang, M.D., J. Jeff McConnell, M.A., Jia-Hua Zheng, Ph.D., Jeanny Lee, B.S., James F. Rooney, M.D., Howard S. Jaffe, M.D., Ana I. Martinez, R.Ph., David N. Burns, M.D., M.P.H., and David V. Glidden, Ph.D. for the iPrEx Study Team, Preexposure Chemoprophylaxis for HIV Prevention in Men Who Have Sex with Men, New England Journal of Medicine, doi:10.1056/NEJMoa1011205

Quellen der Pressemeldungen:

 

 

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Sebastian Reusch ist Naturwissenschaftler und studierte Biologie mit den Schwerpunkten Zell- und Entwicklungsbiologie, Genetik und Biotechnologie an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Danach arbeitete er am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin an molekularbiologischen Prozessen des Immunsystems. Derzeit promoviert er am IRI Life Sciences der Humboldt-Universität zu Berlin an grundlegenden Fragen der Zellbiologie und Biochemie des Tubulin-Zytoskeletts in Stammzellen. Seine Schwerpunktthemen hier im Blog sind Molekularbiologie und Biomedizin. Twitter: @MrEnkapsis

5 Kommentare

  3. Was ist eigentlich mit

    http://www.zeit.de/2010/29/M-HIV-Patient

    “Neil ist, soweit bekannt, der erste und einzige Mensch, der von dem Aids-Virus HIV geheilt wurde. Seit mehr als drei Jahren schluckt er keine Medikamente mehr gegen den tückischen Erreger, trotzdem ist das Virus aus seinem Körper verschwunden. Und nach menschlichem Ermessen wird HIV ihn auch nie wieder befallen können.”

    http://www.ardmediathek.de/ard/servlet/content/3517136?documentId=5978176

    Über diesen Fall wird erstaunlich wenig berichtet. Gibt es einen Harken? (Abgesehen davon das die Methode nicht breit einsetzbar ist)

  5. @alle: Vielen Dank!

    @Redfox: Von “Neil” hört man einfach nichts mehr, weil das Thema damals von der Presse extrem gepushed wurde und irgendwann einfach dieses Interesse wieder schwindet! In der Forschung wird über dieses Thema aber natürlich immer noch diskutiert und Forschung daran findet natürlich noch weiter statt. Erst kürzlich hat z.B. Eckhard Thiel bei der Falling Walls Konferenz einen Vortrag über “Breaking the Wall of HIV – How Transplantation of Uninfectable Stem Cells Leads to Cure” gehalten. Die beiden aktuellsten Paper zu diesem Thema findet man hier:

    – Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation

    – Transplantation of selected or transgenic blood stem cells – a future treatment for HIV/AIDS?

    Um für die anderen einen Überblick zu geben, was damals mit Neil geschah, zitiere ich folgendes:

    Mit einer gezielten Transplantation von mutierten Stammzellen haben Mediziner des Franklin-Klinikums der Berliner Charite die HIV-Infektion eines Patienten zurückgedrängt. Seit nunmehr 20 Monaten sei der Erreger nicht mehr nachweisbar, meldeten die Ärzte am 12. November 2008. Der Fall ist allerdings komplex. Der 42-jährige Mann war zusätzlich zu seiner HIV-Infektion an Leukämie erkrankt, die mit einer Knochenmarktransplantation therapiert wurde. Allerdings suchten die Mediziner gezielt einen Spender aus, der eine Genmutation aufweist, die vor einer HIV-Infektion schützt. Die Transplantation sorgte für einen Rückzug sowohl der Leukämie als auch der HIV-Infektion. Eine Therapie sei aus diesem glücklichen Einzelfall aber nicht abzuleiten, warnen die Charite-Mediziner.

    Nun teilten Wissenschaftler der Berliner Charite mit, einen Patienten mittels einer Stammzellentherapie zu einem HIV-freien Blutbild verholfen zu haben. Der 42-jährige Amerikaner, der sich vor etwa zehn Jahren mit HIV infiziert hatte, begab sich vor drei Jahren in die Behandlung des Teams um Eckhard Thiel, Direktor der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie. Der Mann war unabhängig von seiner HIV-Infektion an akuter myeloischer Leukämie erkrankt – einer Form von Blutkrebs.

    Nach einem ersten Behandlungsversuch mit Zellgiften meldete sich der Krebs zurück. Der behandelnde Arzt Gero Hütter schlug eine Stammzelltransplantation vor. Dabei wird das blutbildende System im Knochenmark des Patienten zerstört, um es danach mit krebsfreien blutbildenden Stammzellen eines Spenders wieder aufzubauen. Die Stammzellen des Patienten wiesen eine spezielle Konstellation auf, die in der Bevölkerung relativ häufig ist. Etwa jeder zehnte Europäer ist Träger einer mutierten Genkopie für den Zellrezeptor CCR5 (vom Vater oder der Mutter), ein bis drei Prozent der europäischen Bevölkerung hat die Mutation sowohl von der Mutter als auch vom Vater geerbt. Der CCR5-Rezeptor ist im Zusammenhang mit Aids deshalb von Bedeutung, weil das HI-Virus mit seiner Hilfe an die menschliche Wirtszelle andockt, um Erbinformationen in das Innere zu schleusen und sie damit zu infizieren. Personen, die von beiden Eltern die Mutation vererbt bekommen haben, bilden aber keinen CCR5-Rezeptor. Somit sind sie gegen eine Übertragung des HI-Virus geschützt.

    Das Problem an der Sache ist jetzt, dass

    „Dies ist ein interessanter Fall für die Forschung“, erklärt Rudolf Tauber, Prodekan für Forschung der Charite. Für die breite Anwendung sei es aber noch viel zu früh. Nicht nur sei die gesuchte Mutation sehr selten, eine Knochenmarktransplantation sei zudem immer mit großen Nebenwirkungen und Risiken verbunden.

    „Wer jetzt jedoch Millionen von HIV-Infizierten Hoffnung auf Heilung verspricht, handelt unseriös“, sagte Tauber mit Blick auf die Bild-Zeitung, die den Behandlungserfolg am Mittwoch auf der Titelseite gefeiert hatte. Dieser Einzellfall unterstreiche jedoch die Schlüsselrolle des Gens für den Rezeptor CCR5 in der Übertragung und Erkrankungsentwicklung von HIV, sagte Tauber. Die Blockade des Rezeptors CCR5 gilt als erfolgversprechender Ansatz in der HIV-Behandlung, etwa für eine zukünftige Gentherapie (Bislang wurde noch keine Gentherapie als offizielles therapeutisches Verfahren zugelassen) (Quelle: Stammzellen drängen HIV zurück).

    Ein Forschungansatz ist also da, aber es wird einige Zeit brauchen, bis eine effektive Therapie hinsichtlich dessen entwickelt wurde und zugelassen wird.

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