Der Nobelpreis ist der Traum jedes Wissenschaftlers und mancher Forscher hofft sein Leben lang auf den Anruf aus Stockholm. Doch der Rummel um den Nobelpreis und die damit verknüpften Erwartungen können der Forschung und der Wahrheitsfindung auch im Wege stehen. Christiaan Eijkman, der 1929 den Nobelpreis für Medizin gewann, trat erst gar nicht die Reise nach Stockholm an und blieb der Preisverleihung fern. Ich möchte ein wenig die Hintergründe seiner Entscheidung beleuchten und sage gleich vorweg das einiges Spekulation sein wird, denn da ich weder Indonesisch, Niederländisch noch Japanisch kann, bleiben mir wertvolle Primärquellen verschlossen. Zusätzlich zur Sprachbarriere gibt es wahrscheinlich auch keinen einfachen Zugang zu diesen Dokumenten.

Die Krankheit Beriberi

1630 beschrieb der holländische Arzt Jacob de Bondt (1599-1631) eine Krankheit auf Java, Indonesien deren Symptome sich u. a. in einem wackligen Gang mit zitternden Knien, ähnlich dem Gang von Schafen, äußerten. Die Indonesier nannten diese Krankheit daher Beri Beri ( = Schaf). Beriberi (ICD-10: E51.1) war schon damals eine Krankheit mit vielen Gesichtern: Manche Kranke bekamen ganz dünne, ausgezehrte Glieder anderen schwollen die Beine dick an, mal gehörte Verstopfung zum Krankheitsbild, mal Durchfall, manchmal standen Lähmungen und Schmerzen im Vordergrund, manchmal akute Herzprobleme. In schweren Fällen führte die Krankheit innerhalb weniger Tage zum Tod. Aufgrund dieser unterschiedlichen Krankheitsbilder unterteilt man die Beriberi heute in eine trockene Form und eine feuchte Form. Überschneidungen sind jedoch häufig und über Schmerzen und Parästhesien wird bei beiden Formen geklagt.

Die trockene Beriberi

Diese Form ist gekennzeichnet durch Teilnahmslosigkeit (Apathie), Nervenlähmungen (Polyneuropathie), Zittern bei gleichzeitig erhöhter Reizbarkeit und Appetitmangel.

Die feuchte Beriberi

Die feuchte Form, die in regenreichen Regionen und Jahreszeiten häufiger auftrat, äußert sich zusätzlich in Störungen des Herz-Kreislaufsystems, die sich zu Beginn in starkem Herzklopfen bzw. einer Pulsbeschleunigung äußert. Dann kommt es durch einen beeinträchtigten Energiestoffwechsel zu einer Erkrankung des Herzmuskels mit Herzvergrößerung, später zu einer Herzschwäche mit Wassereinlagerungen im Gewebe (Ödeme).

Über 200 Jahre später, 1886, wurde der holländische Hygieniker Christiaan Eijkman (1858-1930) in die damals noch holländische Kolonie Indonesien geschickt, um diese Krankheit zu erforschen. Er glaubte an einen bakteriellen Krankheitserreger und beobachtete zwischen 1890 und 1897 in dem Militärhospital in Batavia neben Patienten und Personal auch die Hühner im Hof des Hospitals, die er selbst zu Versuchszwecken mitgebracht hatte. Eines Tages erkrankten seine Hühner für kurze Zeit an Beriberi und er fand heraus, dass die Hühner eine Zeitlang mit geschältem Reis aus Tischabfällen gefüttert worden waren, weil das übliche Hühnerfutter ausgegangen war [1].

Reis ein Grundnahrungsmittel in Asien

Reis ist in weiten Teilen Asiens das Grundnahrungsmittel Nummer Eins. Beim Reiskorn handelt es sich um den Samen eines Süßgrases. Nach der Ernte wird der Reis gedroschen, getrocknet und die Körner mit der Hand von den Spelzen, den Blättern die den Samen umgeben, befreit, damit er besser genießbar ist. Dieser entspelzte Reis hieß früher Braunreis, heute sagt man dazu Vollkornreis. Ende des 19.Jahrhunderts begann man den Reis zu schälen und zu polieren, das hieß nicht nur die Spelzen von den Körnern abzutrennen, sondern auch das äußere Silberhäutchen, den Keimling und die das Korn umhüllende Aleuronschicht abzuraspeln. So entstand, der heute überall auf der Welt bekannte, weiße Reis

Abb.1: Schemazeichnung eines Reiskorns (1) Chaff=Spelze (2) Bran=Kleie (3) Bran residue=Kleierest (4) Cereal germ=Getreidekeimling (5) Endosperm=Nährgewebe A) Reis mit Spelze B) Vollkornreis C) Resi mit Keimling D) Weißer Reis mit Kleierest E) Weißer Reis

Der Anti-Beriberi-Faktor

In weiteren Fütterungsexperimenten mit geschältem und ungeschältem Reis konnte Eijkman Beriberi bei den Hühnern auslösen und wieder heilen. Er übertrug dieses Therapieprinzip auf den Menschen und führte auf dem Speiseplan der erkrankten Menschen ungeschälten Reis ein: Die Symptome der Beriberi verschwanden bei den Kranken. Eijkmans Assistent Gerrit Grijns fand zusätzlich heraus, dass auch grüne Erbsen und Fleisch die Krankheit heilten

Schnell wurde in wissenschaftlichen Kreisen die These populär, dass weißem Reis eine besondere Substanz fehle, die für den Stoffwechsel des Nervensystems wichtig sei. Eijkman und Grijns extrahierten mit Wasser und Ethanol einen sog. „anti-polyneuritis factor“ aus der Silberhaut des Reiskorns.

1910 entdeckte Umetaro Suzuki (1874-1943) den Anti-Beriberi-Faktor als er untersuchte, warum Reiskleie Beriberi-Kranke heilte. Er nannte diesen Faktor erst aberic acd und später Oryzanin  – über dessen chemische Zusammensetzung wußte er leider nichts. Der Biochemiker Casimir Funk in London, dem Suzukis Ergebnisse nicht bekannt waren, isolierte 1911 ein Amin aus ungeschälten Reiskörnern und glaubte den „Anti-beri-beri factor“ gefunden zu haben. Tatsächlich war dieses Amin aber in der Behandlung der Beriberi unwirksam. Er hatte wohl das Niacin gefunden. Dennoch führten ihn diese und weitere Arbeiten 1912 zur Einführung des Begriffs „vital amine“ für eine ganze Gruppe dieser lebensnotwendigen Substanzen, wovon schließlich der Begriff Vitamine abgeleitet wurde.

1926 isolierten die Chemiker B. C. P. Jansen und W. Donath den „Anti-beri-beri factor“aus Reiskörnern: das Vitamin B1. Leider übersahen sie, dass diese Substanz ein Schwefelatom enthielt und publizierten eine falsche Struktur. 1936 synthetisierte Robert Williams in Manila das Vitamin B1 und publizierte dessen richtige Struktur. Seitdem wurde das Vitamin B1 offiziell als Thiamin bezeichnet (zusammengesetzt aus thio für Schwefel und Amin).

Eijkmanns Zweifel an der Thiaminmangeltheorie

1929 wurde Eijkmann für seine Entdeckungen mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin geehrt. Wie das Nobelpreiskomitee schrieb “for his discovery of the antineuritic vitamin”. Doch Eijkmann erschien nicht zur Verleihung des Nobelpreises, weil er an einen Vitamin-B1-Mangel als Ursache der Beriberi nicht glaubte. Zunächst stellte er wie viele andere Forscher fest, dass Beriberi „an die gekochte Reisdiät gebunden ist“.

Außerdem gab es in dem 30-bändigen Werk des Chinesen Chao-Yünan-Fang aus dem Jahre 601 n. Chr. eine erste detaillierte Beschreibung von Beriberi. Also zu einer Zeit, in der nur Vollkornreis gegessen wurde. Die Professoren G.Shibayama und S.Miyamoto erklärten 1911 vor dem japanischen Beriberi-Studien-Komitee, dass beispielsweise die Minenarbeiter auf Banka, einer Sunda-Insel, „seit zwei Jahren mit ungeschältem Reis“ ernährt würden, und dennoch kämen „viele Beriberi-Fälle“ vor. In manchen Minen „traten sie sogar häufiger auf als in den Minen, wo geschälter Reis gegeben wurde“

Dass laut Eijkmann kerngesunde Soldaten innerhalb von 48 Stunden nach einer Schüssel Reis an Beriberi starben, lässt sich ebenfalls kaum mit einem Vitaminmangel vereinbaren. So sieht eine akute Vergiftung aus, nicht aber eine Mangelkrankheit. Da Beriberi besonders stark wütete, wenn verschimmelter Reis gegessen wurde, dachte auch Eijkmann an ein unbekanntes Nervengift als Ursache. Doch diese Theorie wurde vom wissenschaftlichen Mainstream schließlich verworfen, weil man damals glaubte, solche Gifte würden beim Kochen des Reises zerstört. Die Geschichte der Beriberi musste also neu geschrieben werden.

Kann das Nervengift eines Schimmelpilzes die Ursache sein?

1969 spürte der japanischer Forscher Kenji Uraguchia eine weitere mögliche Ursache der Berberi auf: Penicillium citreoviride ein auf Reis wachsender Schimmelpilz, der das Nervengift Citreoviridin herstellt [2]. Citreoviridin schädigt motorische Nervenzellen in der Wirbelsäule und im Gehirn (Medulla oblongata) [3]. Citreoviridin ist ein potenter Inhibitor der mitochondrialen ATPase und behindert damit die Energieversorgung des Gewebes [5]. So verhindert es z.B. die ATP-abhängige Reduktion von NAD+ durch Succinat in den Mitochondrien. Damit fehlen dem Organismus Reduktionsäquivalente.

Abb.2: Citreoviridin

Vor allem bei hoher Luftfeuchtigkeit und niedriger Temperatur bildet dieser Schimmelpilz das Toxin [4]. Das erklärt das gehäufte Vorkommen im kühl-feuchten Norden Japans. Der dort angebaute Reis wurde in Gegenden exportiert, die viele akute Beriberifälle zu beklagen hatten. Da der Schimmelpilz je nach Witterung unterschiedliche Mischungen von Giftstoffen produziert, lassen sich die unterschiedlichen Formen der Beriberi erklären. Je nach Giftcocktail treten andere Krankheitsbilder auf. Ein spezifischer Vitaminmangel kann dagegen schlecht verschiedene Krankheitsbilder hervorrufen. Andererseits kenne ich bisher kein chemisches oder pharmakologisches Paper, was mechanistisch oder strukturell die spezifische Wechselwirkung zwischen Citreoviridin und Thiamin erklärt. Auch finde ich keine entsprechenden Zellkulturexperimente in der Literatur.

Was bedeutete das nun für die Erforschung der Beriberi? Vermutlich können die zwei Formen der Berberi verschiedene Ursachen haben, die sich nicht ausschließen und synergistisch wirken: Die feuchte (kardiale) Form wird hauptsächlich durch das Neurotoxin ausgelöst. Die trockene Form beruht hauptsächlich auf Thiaminmangel, wenn sich die Menschen ausschließlich von weißem polierten Reis ernähren und keine zusätzliche Vitamin B1-Quelle zur Verfügung steht.

Macht Thiamin selbst das Neurotoxin unschädlich?

Wie könnte Thiamin Citreoviridin unschädlich machen? Vielleicht ist Vitamin B1 das spezifische Gegengift gegen Citreoviridin. Bei einer Reisvergiftung durch Citreoviridin helfen massive Vitamin-B1-Gaben sofort. Das erklärt auch, warum Extrakte aus dem Vitamin–B1-haltigen Reishäutchen eine schützende Wirkung gegen Beriberi haben. Wie gut sie helfen, hängt von der Menge an Citreoviridin im Reis ab. Deshalb trat die Berberi gewöhnlich bei Vollkornreis etwas seltener auf. Vielleicht gehört Thiamin zum chemischen Waffenarsenal der Pflanze gegen Schimmelpilzbefall, ähnlich wie die Salizylsäure.

Literatur

[1] C. Eijkman (1897) Eine Beri Beri-ähnliche Krankheit der Hühner Virchows Archiv, 148, 3, 523-532.

[2] Kenji Uraguchia (1969) Mycotoxic origin of cardiac beriberi Journal of Stored Products Research 5, (3), 227-236.

[3] Ueno Y, Ueno I. (1972) Isolation and acute toxicity of citreoviridin, a neurotoxic mycotoxin of Penicillium citreo-viride Biourge. Jpn J Exp Med. 42, (2), 91-105.

[4] Ueno Y. (1972) Temperature-dependent production of citreoviridin, a neurotoxin of Penicillium citreo-viride Biourge. Jpn J Exp Med. 42, (2), 107-114.

[5] Linnett PE, Mitchell AD, Osselton MD, Mulheirn LJ, Beechey RB (1978) Citreoviridin, a specific inhibitor of the mitochondiral adenosine triphosphatase. Biochem J. 170, (3), 503-510.

Lima HC, Porto EA, Marins JR, Alves RM, Machado RR, Braga KN, de Paiva FB, Carmo GM, Silva e Santelli AC, Sobel J. (2010) Outbreak of beriberi in the state of Maranhão, Brazil: revisiting the mycotoxin aetiologic hypothesis Trop Doct, 40, (2),95-97.

Bildnachweis

Bild “Schemazeichnung eines Reiskorns”

Namazu-tron, 22 Sept.2009

“Musenmai:Polished and ready to boil rice, literally, non-wash rice”

Quelle: Wikimedia Commons

 

Bild “Citreoviridin”

Quelle: fermentek.co