Malaria: Ist ein neues Medikament in Sicht?

Plasmodien sind parasitische eukaryotische Einzeller, die in der Speicheldrüse der weiblichen Anophelesmücke leben und im Menschen Malaria verursachen. Sticht eine mit plasmodieninfizierte Mücke einen Menschen, gelangen die Plasmodien in seinen Blutkreislauf und von dort in die Leber.

Credit: By CDC http://phil.cdc.gov/PHIL_Images/10061999/00022/07G0024_lores.jpg, Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=745695 Plasmodium in der Leber

Plasmodien in der Leber

In der Leber dringen die Plasmodien in die Leberzellen ein und stehlen einen Teil der Zellmembran, um einen kleinen Membransack in der Zelle zu bilden. Dieser Membransack, parasitophore Vakuolenmembran (PVM) genannt, bietet für die Parasiten einen sicheren Zufluchtsort vor der zellulären Immunabwehr. So beschützt vermehren sich die Plasmodien1, sodass die PVM nach sechs bis acht Tagen 10 000 bis 30 000 Plasmodien enthält. Damit endet die Leberphase der Plasmodieninfektion. Die meisten Plasmodien verlassen nun die Leber und dringen in die roten Blutzellen (Erythrozyten) ein, womit die Blutphase beginnt, in der die Krankheitssymptome der Malaria einsetzen. Einige spezielle Plasmodien, die sogenannten Hypnozoiten, verlassen die Leber nicht, sondern verweilen wie „Schläfer“ vor ihrer Weiterentwicklung in den Leberzellen. Sie können so zum Wiederauftreten der Malaria lange nach einer Behandlung führen.

Die Leberphase ist ein Kontrollpunkt, ein Flaschenhals, wo aus wenigen Dutzend Parasiten viele Tausende werden. Fachärzte für Infektiologie möchten deshalb die Plasmodien bereits in der Leber töten, am besten vor ihrer Vermehrung. Bisher gibt es dafür nur die drei Medikamente Primaquin, Proguanil und Atovaquon, die direkt spezifische Stoffwechselwege der Plasmodien blockieren aber nicht gegen alle vier malariaauslösenden Plasmodienarten (Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae und Plasmodium falciparum) wirksam sind.

Mikrobiologen der Duke University in North Carolina, USA machen nun Hoffnung auf ein viertes Medikament. Sie publizierten in der Fachzeitschrift PLoS Pathogens eine Studie [1], die ein Zielprotein für neue Medikamente identifizierte. Sie hemmten die Vermehrung der Plasmodien in der Leber, indem sie das menschliche Protein Aquaporin-3 (AQP-3) blockierten.

Menschliche Gene, die in plasmodieninfizierten Leberzellen aktiv werden

Die Forscher legten die infizierten Mücken (Anopheles stephensi) unters Mikroskop, schnitten mit einer kleinen Nadel die Speicheldrüsen aus und extrahierten die darin versteckten Plasmodien (Plasmodium berghei). Dann infizierten sie mit diesen Plasmodien eine menschliche Leberzelllinie (Hep G2). Nach der Infektion durchsuchten sie mithilfe von RNA-Sequenzierung das gesamte menschliche Genom nach Genen, die in der infizierten Leberzelllinie aktiviert werden.

Die Wissenschaftler beschlossen die Rolle von Aquaporin-3 (AQP-3) zu untersuchen, einem Kanalprotein, das in Zellmembranen sitzt und Wasser und Glycerin in die und aus der Zelle transportiert. Leberzellen produzieren normalerweise kein AQP-3, sondern verwenden andere Aquaporine2 für den Wassertransport. Aber nach der Infektion mit Plasmodium beginnen sie das Protein in großen Mengen zu produzieren. Das Forscherteam verfolgte die AQP-3-Proteine dann mithilfe der Fluoreszenz-Bildgebung und entdeckte, dass sie nach der Produktion zur PVM transportiert wurden.

Die Zellbiologen behandelten die Leberzellen daraufhin mit dem AQP-3-Inhibitor Auphen, der das von den Plasmodien benötigte Glycerin daran hindert in die PVM, zu gelangen. Sie fanden heraus, dass die Zahl der Plasmodien dadurch erheblich zurückging. Das Gute daran ist: Das gezielte Blockieren eines menschlichen Proteins, das in den Leberzellen normalerweise nicht gebraucht wird, wird die Entwicklung arzneimittelresistenter Plasmodien sehr erschweren. Die Ergebnisse sind daher vielversprechend und interessant allerdings gibt es Folgendes zu bedenken:

1. Die Experimente wurden mit Plasmodium berghei durchgeführt einer Plasmodiumart, die bei Buschmäusen, Mäusen und Ratten Malaria auslöst aber nicht bei Menschen.

2. Die Experimente wurden mit einer Leberzelllinie (aus einem Karzinom) nicht mit einer Primärkultur von Leberzellen durchgeführt.

3. Auphen wirkte in vitro nur, wenn es 24 Stunden nach der Infektion angewandt wurde. Es wirkte in vitro nicht, wenn die Leberzellen vor der Infektion damit behandelt wurden, bei der Malaria ist der Zeitpunkt der Infektion der Leberzellen in vivo aber nicht bekannt.

Fußnoten

1. Plasmodien gehören zu den Apicomplexa. Die Apicomplexa sind eine extrem große und vielfältige Gruppe (> 5000 bekannte Arten), die fast ausschließlich aus parasitären Arten besteht. Sieben Arten infizieren Menschen: Plasmodium als Erreger der Malaria hat den größten Einfluss auf die menschliche Gesundheit. Babesia ist eine relativ seltene zoonotische Infektion. Die anderen fünf Arten Cryptosporidium, Isospora, Cyclospora, Sarcocystis, Toxoplasma sind alle als Kokzidien klassifiziert.

2. Aquaporine sind Proteine, die als Wasserkanäle dienen, um den Wasserfluss durch biologische Zellmembranen zu regulieren. Sie entfernen auch überschüssiges Salz und Verunreinigungen aus dem Körper, und dieser Aspekt hat in den letzten Jahren zu großem Interesse an der Nachahmung biochemischer Prozesse von Aquaporinen geführt, die möglicherweise für Wasserentsalzungssysteme geeignet sind.

Weiterführende Literatur

[1]. Dora Posfai, Kayla Sylvester, Anupama Reddy, Jack G. Ganley, Johannes Wirth, Quinlan E. Cullen, Tushar Dave, Nobutaka Kato, Sandeep S. ]Dave, Emily R. Derbyshire (2018) Plasmodium parasite exploits host aquaporin-3 during liver stage malaria infection. PLoS Pathogens; 14 (5): e1007057 DOI: 10.1371/journal.ppat.1007057

Transgene Pilze zur Bekämpfung der Malariamücken

 

Veröffentlicht von

Joe Dramiga ist Neurogenetiker und hat Biologie an der Universität Köln und am King’s College London studiert. In seiner Doktorarbeit beschäftigte er sich mit der Genexpression in einem Mausmodell für die Frontotemporale Demenz. Die Frontotemporale Demenz ist eine Erkrankung des Gehirns, die sowohl Ähnlichkeit mit Alzheimer als auch mit Parkinson hat. Kontakt: jdramiga [at] googlemail [dot] com

1 Kommentar Schreibe einen Kommentar

  1. Jetzt muß man bloß noch rausfinden wie die Nicht-Leberzellen vor der Auphen-Wirkung geschützt werden können.

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