Bastian sagt:
Trypanosoma brucei, das ist ein kleiner, einzelliger Parasit und Auslöser der afrikanischen Schlafkrankheit. Übertragen wird der Parasit dabei von den tagaktiven Tsetsefliegen. Im Verlauf der Krankheit befällt der Parasit das zentrale Nervensystem seiner Opfer bis diese in einen Dämmerzustand fallen (der auch der Krankheit den Namen beschert hat) und schliesslich sterben. Eine Prophylaxe gegen die Schlafkrankheit gibt es nicht. Und auch die Therapie der Krankheit ist nur schwer möglich da die bekannten Medikamente starke Nebenwirkungen haben und Trypanosoma erste Zeichen von Resistenz zeigt.

Seit 2005 ist das komplette Genom von Trypanosoma sequenziert. Allerdings ist bislang wenig genaues darüber bekannt wie der kleine Dreckskerl es schafft dem Immunsystem seines Wirtes zu entfliehen. Bekannt ist allenfalls dass das Antigen VSG (“Variable Surface Glycoprotein”) durch mehr als 1000 verschiedene Gene codiert wird. Durch Änderung der Expression dieser Gene kann Trypanosoma sein Aussehen für das Immunsystem ändern und kann so nicht mehr erkannt werden. Stellt es euch ein bisschen wie wechselnde falsche Bärte in schlechten Agentenfilmen vor (wer das A-TEAM kennt dürfte das Prinzip der wechselnden Verkleidungen ebenfalls wieder erkennen).

Allerdings befindet sich das nachher in ein Protein transkribierte Gen immer an einer von nur 15 verschiedenen Expressions-Stellen. Möglichkeiten wie man die Expression dadurch kontrollieren kann gibt es mehrere: So kann die Expression einfach von einer der 15 Stellen auf eine andere Umgestellt werden. Doch um alle Gene zu nutzen ist die wahrscheinlichste Methode dass eines der inaktiven Gene direkt in die aktive Region kopiert wird.

Vermutlich geschieht dies durch einen sogenannten “double-stranded break” (DSB), sprich beide DNA-Stränge werden durchtrennt, doch bislang gab es dafür keine Beweise. Ein Paper was am 14. Mai in Nature erschienen ist hat sich damit jedoch etwas ausführlicher beschäftigt.

Und zwar haben die Forscher diese Doppel-Strang-Brüche, angrenzend an ein 70-bp-repeat-Region zwischen dem eigentlichem VSG-Gen und dem Promoter, gezielt herbeigeführt und dann geschaut ob dies den Austausch der VSG-Gene beschleunigt.
Und genau das zeigte sich: Wenn die DSBs gezielt herbeigeführt wurden dann wechselten die VSG-Gene die benutzt wurden. Dazu konnten sie zeigen dass das Gleiche auch bei natürlichen DSBs passiert.

Diese Grafik zeigt was genau vonstatten geht: Oben sieht man an welcher Stelle durch die Endonuclease die DNA geschnitten wird. Unter a), b) und c) sieht man aus welchen Bereichen die neu eingesetzten VSG-Gene kamen. Die Prozentangaben zeigen dabei wie oft aus diesen Bereichen ersetzt wurde. Allerdings sind dies nur die Werte für die künstlichen DSBs. Bei Natürlichen ändert sich dieser Wert stark, so das der Großteil der Gene aus den Minichromosomen kommt.

Der prinzipielle Mechanismus funktioniert also. Damit bleiben noch einige Fragen offen. Die wichtigste ist: Wie wird der Austauschmechanismus über Doppelstrangbrüche in der Natur getriggert? Besitzt Trypanosoma dafür selbst (potentiell gefährliche) Endonucleasen? Denn wenn sich ein Fehler einschleicht könnte es leicht passieren dass versehentlich das komplette Genom zerschnibbelt wird. Kein wünschenswerter Vorgang.

Und eine andere Frage ist: Reicht dieser Mechanismus aus zum zu erklären welche enorme Vielfalt an Antigenen zu erklären?

Bislang gibt es dazu keine Erkenntnisse, aber ich bin mir sicher dass wir bald in einem Journal dazu etwas lesen können.

Boothroyd, C., Dreesen, O., Leonova, T., Ly, K., Figueiredo, L., Cross, G., & Papavasiliou, F. (2009). A yeast-endonuclease-generated DNA break induces antigenic switching in Trypanosoma brucei Nature, 459 (7244), 278-281 DOI: 10.1038/nature07982