Wie man mit Zwillingen Krankheitsursachen finden kann

Genetische Einflüsse auf die menschliche Entwicklung und die Enstehung von Krankheiten  lassen sich durch die sogenannte Zwillingsforschung ergründen. So stellen Zwillingsstudien in der klassischen Humangenetik neben der Stammbaum- und Geschwisterpaar-Analyse wichtige Instrumente zur Untersuchung menschlicher Gene dar, die heute zudem noch durch moderne molekularbiologische Techniken direkt zugänglich sind. Bei Zwillingsuntersuchungen ist allerdings eine essentielle Unterscheidung zwischen eineiigen (monozygoten) und zweieiigen (dizygoten) Zwillingen notwendig. Sie unterscheiden sich nämlich in ihrer genetischen Zusammensetzung als auch in ihrer Entwicklung deutlich. So resultieren eineiige (monozygte) Zwillinge aus einer einzigen Eizelle, die durch ein Spermiun befruchtet wurde und später in zwei Hälften zerbrach. Sie werden als genetisch identisch bezeichnet und entwickeln sich meistens innerhalb der selben Embryonalhaut im Mutterleib. Zweieiige (dizygote) Zwillinge hingegen stammen aus einer Befruchtung von zwei Eizellen durch zwei verschiedene Spermien zum selben Zeitpunkt und entwickeln sich in unterschiedlichen Embryonalhäuten, also auch in verschiedenen Umgebungen. Sie teilen somit nur, ähnlich wie bei einem Geschwisterpaar, ca. 50% ihrer genetischen Informationen. Der Ursprung solcher Zwillingsuntersuchungen geht auf den Allround-Wissenschaftler Sir Francis Galton zurück, der die erste Zwillingsstudie 1875 publizierte und dazu anwendete, die Erblichkeit von Verhaltensmerkmalen zu ergründen. Er machte allerdings wohl noch keinen Unterscheid zwischen eineiigen und zweieiigen Zwillingen. Erst der deutsche Genetiker Hermann Werner Siemens führte 1924 die systematische Analyse von mono- und dizygoten Zwillingen ein.

Man kann nun mit diesen Zwillingsstudien mehrere Sachen untersuchen: Der Vergleich von monozygoten mit dizygoten Zwillingen kann Auskunft darüber geben, ob die Ausprägung eines Merkmals stark von der Umwelt beeinflusst wird oder weitgehend genetisch festgelegt ist. Wenn eineiige Zwillinge sich dabei in Bezug aufeinander auf ein bestimmtes Merkmal stärker ähneln (hohe Konkordanz) als zweieiige, kann dies als Hinweis gedeutet werden, dass das untersuchte Merkmal in besonderem Maße genetisch beeinflusst wird. So konnte z.B. durch Zwillingsstudien ein genetischer Einfluss bei der Ausprägung bestimmter Formen des Autismus bestätigt werden. Hierbei betrug die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen 60 bis 90%, bei zweieiigen hingegen nur 10%. Weisen eineiige Zwillinge allerdings eine unterschiedliche Ausprägung auf, so spricht man von einer Diskordanz. Wenn dies der Fall ist, kann man monozygote Zwillinge als ein System heranziehen, um genetische Ursachen der Krankheitsbildung noch genauer zu untersuchen. Erkrankt etwa ein Zwilling an einer Krankheit, der andere aber nicht, so kann man das Genom beider bis ins kleinste Detail vergleichen. Findet man dann sogenannte Polymorphismen, also Sequenzunterscheide in der DNA, so könnten diese als Auslöser der Krankheit in Frage kommen. Auf diese Weise war es z.B. möglich Genunterschiede zu identifizieren, die für den Ausbruch von multipler Sklerose verantwortlich sind. Hiermit zeigt sich, dass selbst eineiige Zwillinge nicht immer genetisch identisch sind. Was kann der Grund dafür sein? Zum einen ist es natürlich möglich, dass obwohl monozygote Zwillinge sich meistens in der selben Embryonalhaut entwickeln, trotzdem örtlichen Milieuunterschieden ausgesetzt sind, die die Ausprägung von Merkmalen und ein Ablesen von Genen beeinflussen. Zum anderen kommen noch epigenetische Faktoren hinzu, die den eineiigen Zwillingen ihre genetische Gleichheit nehmen können.

 
Abb. 1: Diverse epigenetische Mechanismen (hier in der Mitte dargestellt) beeinflussen wesentlich unterschiedliche Faktoren (Wörter links und rechts), die dann weiterführend eine Schlüsselrolle bei der Krankheitsentstehung spielen können (Quelle: Akhtar et al.)
 
 
Die Epigenetik befasst sich mit der Fragestellung, wie die Ausprägung von Genen mit bestimmten Faktoren zusammenhängt. So kann die Expression eines Gens etwa durch eine Modifikation mit bestimmten chemischen Strukturen beeinflusst werden. Dabei können einzelne Gene und Genabschnitte an- und abgeschaltet werden, ohne dass sich die Abfolge der DNA ändert. Das Interessante dabei ist, dass dieser Modifikationsgrad weitergegeben, also vererbt werden kann. Somit besitzen Gene nicht mehr die Alleinherrschaft, wenn es um Vererbungslehre geht. Sind eineiige Zwillinge hinsichtlich der Ausprägung eines Merkmals unterschiedlich, dann eignen sie sich am besten zur Ergründung von epigenetischen Faktoren oder Polymorphismen und deren Einfluss auf das menschliche Krankheitsbild. Im Jahr 2008 konnte so gezeigt werden, dass bestimmte Fälle der Fettleibigkeit auf eine Falschregulierung von Mitochondrien-Genen zurückzuführen sind. Mitochondrien sind die Organellen im menschlichen Körper, die ihn mit Energie versorgen.
 
 
Unbedingt anschauen: Dieses Video erklärt sehr verständlich was Epigenetik ist und wie sie die Expression von Genen beeinflusst
 

 
Die beiden häufigsten epigenetischen Modifikation unseres Erbguts sind Methylierung und Acetylierung. Durch eine Methylierung kann z.B. der Zugang zu einem Gen verhindert werden, was etwa bei monozygoten Zwillingen dazu führen kann, dass sie verschieden sind, wenn bei einem ein Gen methyliert ist und beim anderen nicht. Modifikationen von Histonen spielen hingegen eine wichtige Rolle bei den Chromosomen. So können gewisse Histonacetylierungen dazu führen, dass sich das Chromosomengerüst in den Zellen verändert, so dass einige Gene für ein Ablesen nicht mehr zugänglich sind. Besonders aber die Methylierung wurde schon extensiv in der Wissenschaft untersucht. So sind z.B. sogenannte CpG-Inseln bekannt, die häufig in Promotorsequenzen von Genen zu finden sind. Promotoren sind am Anfang eines Gens lokalisiert und sind Sequenzen, die das Ablesen eines Gens ermöglichen. Ist ein Promotor beispielsweise in solchen CpG-Inseln methyliert, so kann dieses Gen nicht mehr abgelesen werden, weil notwendige Moleküle für das Gen-Ablesen dort nicht mehr binden können. Dies kann etwa als Auslöser einer Krankheit in Frage kommen. Zum Glück kann man heute durch Sequenzierungsmethoden der nächsten Generation das Genom so sequenzieren, dass diese epigenetischen Eigenschaften einer Zelle entdeckt werden können. Einige Sequenzierungstechniken sind beispielsweise Bisulfite sequencing (Bi-seq), reduced-representation Bi-seq (RRBS), Methylated DNA immunoprecipitation sequencing (MeDIP-seq), methylated DNA capture by affinity purification sequencing (MeCAP-seq),  methylated DNA binding domain sequencing (MBD-seq), Methylation-sensitive restriction enzyme sequencing (MRE-seq), Chromatin immunoprecipitation followed by sequencing (ChIP-seq) oder auch FAIRE-seq. Mit ihnen aber auch durch weitere Sequenzierungstechniken können unterschiedliche epigenetische Einflüsse auf die Genexpression auf verschiedenen Ebenen untersucht werden.  

Abb. 2: Die am besten untersuchtesten epigenetischen Modifikationen sind Methylierung (Me) und Histonacetylierung (Ac) (Quelle: Relton et al.)
 

Zwillingsstudien an diskordanten eineiigen Zwillingen (die sich also in der Ausprägung eines Merkmals unterscheiden) führten bisher dazu, dass etwa die rheumatoide Arthritis, Schizophrenie, die bipolaren Störung oder das Beckwith-Wiedemann Syndrom genauer untersucht werden konnte. Auf diese Weise wurden epigenetische Faktoren identifiziert, die zur Ausprägung dieser Krankheiten beitragen. Ursprünglich ging man davon aus, dass die Weitervererbung von Genen die Ursache von bestimmten Krankheit ist. Jeder kennt schließlich den Begriff der hereditären Prädisposition, etwa wenn man mutierte Gene von den Eltern geerbt hat und diese z.B. zum Entstehen einer Krankheit beisteuern. Heute weiß man nun auch, dass neben Genen auch epigenetische Zustände weitervererbt werden können und somit wird das Spektrum der Ursachenforschung von Krankheiten wesentlich größer. Schwierigkeiten stellen sich dabei ein, da diese epigenetischen Modifikationen sich über die Zeit ändern können. Somit ist das Ablesen von Genen äußerst dynamisch und man kann nicht immer definitiv sagen, ob eine epigenetische Modifikation eine Krankheit begünstigt, da sie beispielsweise vorher noch nicht vorhanden war. Besonders Umwelteinflüsse spielen bei dieser Dynamik eine große Rolle, da man festgestellt hat, dass das epigenetische Muster unter eineiigen Zwillingen umso variabler ist, wenn sie einen grundlegenden unterschiedlichen Lifestyle haben. Anders ausgedrückt: Leben monozygote Zwillinge anders, weisen sie unterschiedliche epigenetische Modifikationen auf. Die Umwelt spielt also eine wesentlich Rolle bei dieser Ausprägung.
Wie man sieht, sind Zwillingsstudien hinsichtlich der Epigenetik sinnvoll und können so einen Beitrag dazu leisten, die Ursachen von bestimmten Erkrankungen offenzulegen. So kann z.B. die Epigenetik bei der künstlichen Befruchtung (in vitro fertilization, IVF) untersucht werden. Das epigenetische Profiling bei der Geburt von Zwillingen ist hier wichtig, um herauszufinden, wie eine assistierte Reproduktion die Entwicklung eines Kindes beeinflusst, da ein Drittel aller europäischen Zwillinge nämlich durch die IVF zustande und oftmals mit Untergewicht auf die Welt kommen. Man könnte hier z.B. ergründen, wie sehr epigenetische Faktoren das  oben erwähnte Geburtsgewicht beeinflussen, welches später im Leben einen Einfluss darauf hat, ob sich eine koronare Herzkrankheit ausbildet. Ein  anderes wissenschaftliches Großprojekt namens EpiTwin wird gerade in Großbritannien durchgeführt. Man möchte hier methylierte Gene entdecken, die für eine Diskordanz zwischen eineiigen Zwillingen verantwortlich sind und somit krankheitsfördernd wirken. Man ist also auf einem guten Weg in der Schnittstelle zwischen Molekularbiologie und Medizin.
 
 

 


 

Quellen und Literatur:

  • Early research on human genetics using the twin method: who really invented the method?, Oliver Mayo, Twin Research and Human Genetics June 2009;12(3):237-45, freely available here
  • Zwijnenburg PJG, Meijers-Heijboer HEJ, Boomsma DI. 2010. Identical But Not the Same: The Value of Discordant Monozygotic Twins in Genetic Research. Am J Med Genet Part B 153B:1134–1149, DOI: 10.1002/ajmg.b.31091
  • A twin approach to unraveling epigenetics, Bell, Jordana T.; Spector, Tim D.,Trends in genetics, volume 27 issue 3 pp.116 – 125), doi:10.1016/j.tig.2010.12.005
  • Genetik, Graw, Springer-Verlag Berlin; Auflage: 5., vollständig überarbeitete Auflage. (Oktober 2010), ISBN-13: 978-3642049989

Bildnachweise:

  • Abb. 1 aus Akhtar A, Cavalli G, 2005 The Epigenome Network of Excellence. PLoS Biol 3(5): e177. doi:10.1371/journal.pbio.0030177
  • Abb. 2 aus Relton CL, Davey Smith G, 2010 Epigenetic Epidemiology of Common Complex Disease: Prospects for Prediction, Prevention, and Treatment. PLoS Med 7(10): e1000356. doi:10.1371/journal.pmed.1000356

 

Veröffentlicht von

Sebastian Reusch ist studierter Biologe und spezialisierte sich auf molekularbiologische Fächer wie Genetik und Zellbiologie. Seine Abschlussarbeit machte er am Max-Delbrück-Centrum für molekulare Medizin, wo er an Prozessen in weißen Blutkörperchen forschte.

8 Kommentare Schreibe einen Kommentar

  1. Sehr schöner Post!

    Vielen Dank! Kann es sein, dass Dich unsere lebendige Debatte über eine weitere Religiositäts-Zwillingsstudie mit angeregt hat? 😉
    http://www.scilogs.eu/…med-by-another-twin-study

    Klasse finde ich auch, dass Du Videos verwendest. Oft gibt es auf YouTube & Co. echte, kleine (Wissenschafts-)Schätze, die es verdienen, beachtet zu werden.

    Evolutionäre Grüße!

  2. Wieso habe ich vermutet, dass du wohl der Erste sein wirst, der hier kommentiert? 🙂
    Ich hatte mich ja schon einmal ein wenig in die Durchführung von Zwillingsstudien eingelesen, nachdem ich besonders den von dir verlinkten Artikel gelesen hatte. Man trifft dabei ja immer wieder auf Vor- und Nachteile dieser Studien und da wollte ich jetzt mal mehr Details wissen. Da ich ja aber eher Genetiker bin und mich vor allem Krankheitsbilder interessieren, die auf bestimmte genetische und epigenetische Merkmale zurückgehen, kam die Publikation „A twin approach to unraveling epigenetics“ gerade recht. Die Möglichkeit von Zwillingsstudien als System zur Untersuchung von epigenetischen Modifikationen des Erbguts ist echt sehr weitläufig und ich habe hier nur einen Bruchteil der Literatur wiedergegeben. Vielleicht kommt in Zukunft noch etwas zu diesem Thema, denn interessant ist es auch, dass vielleicht epigenetische Faktoren erst eine Entstehung von Zwillingen überhaupt möglich machen. Sehr interessant!

    Das Video finde ich auch top und war total begeistert davon, als ich es heute auf Youtube entdeckte. Kann nur jedem empfehlen solche kleinen und informativen Videos in Artikeln einzubauen.

  3. Epigenetische Datenbank

    Danke für diesen interessanter Artikel! Ein Genetik-Professor von mir meinte einmal in einer Vorlesung man sollte wegen der Epigenetik nicht mehr von vier Basen bei der DNA sprechen, sondern z.B. ein methyliertes Cytosin als fünfte Base dazunehmen. Der Wechsel von einem Cytosin zu einem methyliertem Cytosin würde man dann als eine reversible Mutation betrachten. Genau wie eine „klassische“ Mutation wäre es eine chemische Veränderung der DNA die Auswirkung auf Proteinebene haben könnte. Das würde heißen, dass es „die“ genomische Sequenz nicht gibt. Ich finde den Ansatz nicht schlecht, mich hat die Idee bisher aber nicht so ganz überzeugt.

    Ich finde es sinnvoll, wenn bei DNA-Sequenzen noch dabei stehen würde welche Base methyliert ist – bloß stelle ich mir das praktisch sehr schwierig vor – wegen der physiologischen Dynamik von der Du in deinem Artikel sprichst. Man würde den Datenbanken noch die Dimensionen der Zeit und der Genaktivität hinzufügen.

    Das was wir in den elektronischen Datenbanken sehen ist nur eine Momentaufnahme einer genomischen Sequenz eines bestimmten Zelltyps – und der menschliche Körper hat über 100 Zelltypen! Streng genommen muss man sich fragen, ob es biologisch sinnvoll ist das als genomische „Referenzsequenz“ zu nehmen. Aber irgendwo muss man ja anfangen…….

  4. @Joe

    Die Idee von deinem Professor finde ich zwar sinnvoll, allerdings kann man es sich nicht so einfach machen. Es gibt zwar schon genügend Methylierungskarten, aber man muss einfach im Hinterkopf behalten, dass dies nur eine von vielen möglichen epigenetischen Modifikationen des Erbmaterials sind, die eine Auswirkung auf die Genexpression bzw. -aktivität haben. Ganz wichtig hierbei ist, dass die DNA-Methylierung sehr stark mit anderen epigenetischen Veränderungen korreliert und zum Teil die selben Modifikationsmechanismen genutzt werden. So kann es z.B. sein, dass eine Promotorsequenz zwar demethyliert, dafür aber die Histone in der selben Region auch deacetyliert werden. So kann das Gen dann doch nicht abgelesen werden. Man sollte daher Karten erstellen, die die gesamten epigenetischen Modifikationen widergeben. Ich weiß allerdings nicht, ob es sowas schon gibt, aber es wäre sehr aufwendig…das sollten die Wissenschaftler aber trotzdem hinkriegen. Zudem kommt noch, dass wenn eineiige Zwillinge diskordant sind und womöglich verschiedene epigenetische Modifikationen haben, sich diese im Laufe der Zeit angleichen können. Ein komisches Phänomen, aber dabei bleibt es nicht. Je älter man nämlich wird, desto stärker wird das epigenetische Muster auch noch verändert. Zudem kommt noch der Fakt, dass epigenetische Faktoren über Generationen hinweg zwar weitervererbt werden, aber pro Generation immer weniger. Ein anderer Fakt ist, dass auch nicht immer alle Modifikationen des Erbguts weitervererbt werden. Man muss also vieles im Hinterkopf behalten und so leicht kann man dann die epigenetischen Karten dann doch nicht für jede Person heranziehen. Am sinnvollsten wäre es also, durch die im Artikel erwähnten Sequenzierungsmethoden das Genom zu sequenzieren, um so zumindest eine Momentaufnahme der epigenetischen Modifikationen der Person zu bekommen. Dies wird allerdings, glaube ich, noch nicht gemacht, da anders als bei der „normalen“ Basensequinezierung es noch viel zu teuer ist.

  5. @Joe, Sebastian

    Den Spitznamen „fünfte Base“ für Methylcytosin hab ich auch schon ab und zu gehört. Mit der nächsten Generation von Sequenziertechnologien wird es wohl möglich sein, Methylcytosin direkt im DNA-Strang (ohne weitere Vorbehandlungen im Labor) zu sequenzieren, und mögliche andere modifizierte Basen auch. Nanopore Sequencing machts möglich. 😉

  6. Mitochondrien

    Hi Sebastian!

    Sorry, bin sehr spät dran mit meinem Kommentar.

    Ein weiterer Grund, warum Zwillinge nicht genetisch identisch sind, sind mitochondriale Genome. Zellen besitzen mehrere Mitochondrien, die wiederum mehrere mtDNA-Nucleoide besitzen. Da in den Mitochondrien ja Redoxreaktionen ablaufen, entstehen reaktive Sauerstoffspezies, die Mutationen am mitochondrialen Genom hervorrufen können, was dazu führt, dass genetisch unterschiedliche mt-Genome in einer Zelle vorliegen können. Diese Zelle ist dann heteroplasmatisch.

    Das sind somatische Mutationen, die sich die Zwillinge nicht teilen, und die sich aufgrund der nicht mendelschen Vererbung von Mitochondrien auch zufällig auf entstehende Tochterzellen verteilen können, sodass auch die Zellen in einem Gewebe genetisch unterschiedlich sind…

    Aufgrund der Mitochondrien sind auch Klone a la Dolly nicht genetisch identisch. Beim Kerntransfer in eine Eizelle ist ja nur deren Kern mit dem Kerngenom entfernt, während die Mitochondrien mit dem Mitochondriengenom noch vorliegen und nicht mit dem mt-Genom des Spenders übereinstimmt.

    Wollte ich nur noch loswerden 🙂

    Gruß Stefan

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