Wie entsteht Krebs? Ein vereinfachter Blick auf die Auslöser

100 Billionen Zellen hat der erwachsene Mensch in seinem Körper und jede einzelne birgt das Risiko zu entarten und zur Krebszelle zu werden. Nun könnte man sich fast fragen, wieso dann nicht jeder Mensch an Krebs erkrankt, schließlich ist das Risiko sehr hoch. Diese Frage ist im Grunde leicht zu beantworten: Der Mensch besitzt viele Proteine, die als Wächter auf Krebsjagd gehen und geschädigte Zellen, die das Potential aufweisen zur Krebszelle zu werden, vernichten. Es kommt jetzt leider doch vor, dass jährlich ca. zwischen 400.000 und 450.000 Tausend Menschen in Deutschland an Krebs neu erkranken. Die Wächterproteine besitzen also auch ihre Grenzen. Man muss nun auf der molekularen Ebene gucken, was los ist. Wieso fallen die Wächterproteine in bestimmten Fällen aus? Wieso werden so viele Mutationen in einer Zelle angehäuft, so dass sie entartet? Wieso wird diese geschädigte Zelle dann nicht vernichtet?

Als allererstes muss man den Unterschied zwischen gesunden und bösarigen Zellen erläutern. Dieser liegt in der Kontrolle des Zellzykluses verborgen, der elementare Vorgang, nachdem sich unsere Zellen im Körper teilen und erneuert werden. Eine Erneuerung ist nötig, da kaum eine Zelle ewiges Leben aufweist. Je nach Zelltyp erneuert sich die eine mal schneller und die andere mal langsamer. Der Zellzyklus ist also der Mechanismus, der auf der molekularen Ebene die Zellteilung steuert. Viele chemische Signale werden dort erzeugt, interagieren unter- und miteinander und führen durch ihr gezieltes Zusammenspiel dazu, dass die Zellteilung richtig und kontrolliert abläuft. Natürlich sind an diesem Prozess viele Gene beteiligt, denn diese Gene liefern die Proteine und Faktoren, die die chemischen Signale erzeugen. Werden sie in irgendeiner Weise in ihrer Struktur beeinflusst, so können durch sie Proteine entstehen, die ihrer richtigen Funktion nicht mehr nachkommen. Aus diesem Haufen an chemischen Signalen funktioniert nun eines nicht mehr richtig und dies reicht aus, um einen Zellzyklus völlig aus der Bahn zu werfen. Krebs kann nun entstehen.
Es sind also immer genetische Veränderungen, die dazu führen, dass Krebs entstehen kann. Man sagt hier, wenn ein Gen in seiner Struktur beeinflusst wird und dadurch einer Zelle die Möglichkeit gibt zu entwarten, so hat sich dieses Gen von einem Protoonkogen in ein Onkogen verwandelt. Vereinfacht kann man drei Ursachen als Auslöser dafür angeben. Zum einen ist es möglich, dass ein Gen, welches eines der chemischen Signale produziert, an eine andere Stelle im Genom verfrachtet wird und so von anderen Kontrollelementen gesteuert wird. Diese Kontrollelemente werden in der Genetik Enhancer und Promotor genannt und sind dazu da, dass ein Gen exprimiert wird und so ein Protein entstehen kann. Führt nun ein neues Kontrollelement dazu, dass das Gen häufiger als normal abgelesen wird, so entsteht eine uncharakteristische Proteinkonzentration, die den Zellzyklus aus der richtigen Bahn bringen kann. Als zweites kommt eine Genamplifikation in Frage. Hierbei wird ein Gen immer und immer wieder im Genom dupliziert, wodurch logischerweise immer mehr Proteine des gleichen Typs gebildet werden. Auch hier gerät die Proteinkonzentration auf die schiefe Bahn. Als drittes können Mutationen vorkommen. Sie werden etwa durch karzinogene Substanzen oder durch Strahlung  in unseren Genen induziert (aber nicht nur!), was weitaus häufiger als erwartet vorkommt. Schlimm ist es, wenn so eine Mutation ein Gen trifft, dass Proteine für die Regulation des Zellzykluses produziert. Ein so geschädigtes Gen produziert nun oft kaputte Proteine. Was die Schlussfolgerung daraus ist, können wir uns vorstellen: Ein gestörter Zellzyklus.

Tritt also eines dieser drei Merkmale bei uns ein, so kann eine gesunde Zelle in eine Krebszelle umgewandelt werden. Ein Mechanismus, den man Transformation nennt. Krebszellen, bei denen dies eingetreten ist, weisen dadurch bestimmte Charakeristika auf, wie etwa Verlust der Teilungshemmung; Wachstum, obwohl keine Wachstumsfaktoren mehr zur Verfügung stehen; unbegrenztes Teilungspotential; etc. Im Endeffekt ist immer der Zellzyklus gestört und Zellen teilen sich unkontrolliert. Teilen sich diese beschädigten Zellen weiter, verbleiben aber an der gleichen Stelle, so ist von einem gutartigen Tumor die Rede, der oft durch operative Eingriffe ohne Probleme zu entfernen ist. Schaffen es nun aber vereinzelt Zellen aus diesem gutartigen Tumor auszubrechen, sich duch das Lymph- und Blutsystem auszubreiten, um sich so an anderen Stellen festzusetzen, dann spricht man von einem bösartigen Tumor. Bei ihm hat die Metastasierung schon eingesetzt oder sie steht kurz davor. Krebszellen fällt es durchaus leicht eine Metastasierung auszulösen, da sie aus einem Tumor durch gelockerte Oberflächenproteine leichter austreten können. Dies liegt daran, dass die Verbindungen der Zellen untereinander in einem Tumor nicht mehr so stark wie in normalen Geweben ist.

Sie setzen sich nun an anderen Stellen fest und lösen dort durch ihr unkontrolliertes Wachstum ebenfalls eine Tumorbildung aus. Ein erstaunliches Merkmal von Krebszellen in diesem Moment ist es, dass wenn sie durch ihre Wanderung zu den abgelegensten Orten in unserem Körper kommen, sie Botenstoffe aussenden, die zu einer Angiogenese führen. Dabei werden Blutgefäß gebildet, die den Tumor mit Nährstoffen versorgen. Wie man sieht, schafft es ein Tumor also rundum versorgt zu werden. Er sorgt quasi für sich selbst.

All dies ist möglich, wenn Gene mutieren und so kaputte Proteine produziert werden. Man sagt, es braucht eine Mutation, so dass ein Protoonkogen in ein Onkogen umgewandelt wird, aber fünf bis sechs, damit eine Zelle zu einer Krebszelle wird. Bedenkt man, dass man im Laufe des Lebens Mutationen in seinem Erbgut akkumuliert, desto wahrscheinlicher ist es an Krebs zu erkranken. Jedem ist schließlich bekannt, dass ältere Leute häufiger an Krebs erkranken als jüngere. Das Ansammeln von Mutationen ist der Grund dafür.

Nun zurück zur Frage, wieso unsere Proteinwächter ausfallen: Die Proteinwächter werden durch Gene produziert, die man Tumorsuppresorgene nennt und die genau das machen, was ihr Name schon sagt. Sie wurden bei Patienten mit Krebs untersucht und häufig wurde festgestellt, dass diese Tumorsuppresorgene mutiert sind und so kaputte Wächterproteine herstellten. Ein wichtiges Tumorsuppressorgen ist das Gen für das Protein p53, dass nachgewiesenermaßen bei mehr als der Hälfte aller Tumore mutiert ist und so es so keine potentiellen Krebszellen mehr zerstören kann. Ein anderes Protein namens RAS ist ein Protein, dass eine Rolle bei der Zellzyklusstimulation innehat. Mutiert sein Gen, gerät der Zellzyklus außer Kontrolle und Zellen vermehren sich unkontrolliert. Krebs der auf diese Weise durch eine Mutation im Ras-Gen entsteht, ist in ca. 30% aller Tumore der Fall.

Man kann sich nun merken: Treffen mehrere Mutationen Gene, die zellzyklusregulierende Proteine und Proteine herstellen, die beschädigte Zellen beseitigen, so geraten die chemischen Signale durcheinander, die für die korrekte Kontrolle dieser Mechanismen verantwortlich sind. Eine Zelle bekommt so neue Eigenschaften und kann zu einer Krebszelle entarten.

 
 
 

 
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Sebastian Reusch ist studierter Biologe und spezialisierte sich auf molekularbiologische Fächer wie Genetik und Zellbiologie. Seine Abschlussarbeit machte er am Max-Delbrück-Centrum für molekulare Medizin, wo er an Prozessen in weißen Blutkörperchen forschte.

11 Kommentare Schreibe einen Kommentar

  1. Der Wissensdurst

    … sollte niemals gestoppt werden! Und meiner ist es mit dieser Beschreibung nicht so ganz.

    Erstmal fehlt mir die Rolle des Immunsystems. Ein manifester Tumor besteht aus bis zu 50% Immunzellen. Diese werden vom Tumor u.a. durch TGF-beta und IL-10 gezielt inaktiviert. Es sind also nicht nur die Wächterproteine, die verhindern, daß Krebs entsteht.

    Was mich onkologischen Laien aber vor allem beschäftigt, ist die Frage, wie aus einer ’sozialen‘ Körperzelle durch 5-6 Mutationen ein so hoch organisiertes, komplexes Geschehen wie Krebs entstehen kann. Die Beschreibung von Krebs als pathologische Störung der physiologischen Abläufe in der Zelle befriedigt mich nicht wirklich.

    Ich gebe zu, daß die Thesen von Davies-Lineweaver allzu simpel sind. Aber woher kommen diese adaptive Kompetenzen? Neben den schon erwähnten fallen mir noch ein: Das Verhindern der Apoptose, wenn sich eine Einzelzelle aus dem Verband löst als Voraussetzung für das Metastasieren, das Fortsetzen des Zellzyklus, obwohl das Tumorgewebe in Kontakt mit Nachbargewebe kommt als Voraussetzung für invasives Wachstum.

    Mir scheint da eine Theorie der ‚Selfish Cancer Stem-cell‘ nach wie vor attraktiv? Was spricht denn aus Ihrer (oder Deiner, ich habe vergessen, wie wir das handhabten) Sicht dagegen?

  2. Weiterführende Literatur gesucht

    Guten Abend,

    ich bin momentan auf der Suche nach einführender und evtl. weiterführender Literatur im Bereich der molekularen Grundlagen der Tumorbiologie. Hierbei interssieren mich weniger die klinischen Aspekte.

    Wäre super wenn zufällig jemand diesen Eintrag hier lesen würde und ein paar Tipps hätte.

    Liebe Grüße Anna

  3. @Jürgen Bolt: Ich sage jetzt einfach mal du 😉

    Ich wollte mit dem Artikel hier das Thema nur oberflächlich ankratzen, die Überschrift sagt es ja. Dass natürlich mehr dahinter steckt ist klar und es sind natürlich nicht nur die Wächterproteine. Sie spielen aber eine bedeutende Rolle.

    Ich werde mich jetzt mal mit deinen Äußerungen auseiandersetzen und ein paar Paper lesen, ein Spezialist bin ich nämlich auch nicht. Ich werde mich daher demnächst zurückmelden und konnte mir dann zum Thema hoffentlich ein Gesamtüberblick verschaffen. Hoffe, dass das so OK für dich ist. Ich kann dir aber schon mal sagen, dass Krebs eine pathologische Störung der physiologischen Abläufe ist und dadurch auch erklärt werden kann. Das kann man doch ganz einfach daran sehen, dass veränderte Proteinkonzentrationen bei Krebs vorkommen. Wenn z.B. ein Wachstumsfaktor in erhöhter Konzentration gebildet wird, dann wird eine Zelle nun mal stärker zum Wachstum stimuliert. Ich hoffe aber auch hier, dir mehr Details liefern zu können.

    Ein manifester Tumor besteht aus bis zu 50% Immunzellen.

    Hast du da eine Quellenangabe für? Ich habe das nämlich noch nie gehört. Veilleicht meinst du in diesem Fall Tumore, die speziell das Lymphsystem befallen, wie etwa Hodgkin-Lymphome?

  4. @Anna: Bücher

    Du möchtest also nur Literatur dazu, was sich bei Krebs auf molekularer Ebene abspielt? Um die klinischen Aspekte kommst du allerdings nicht drum rum, da hier oft Biomarker besprochen werden, die charakteristisch für die jeweiligen Krebsarten sind und durch die eine Tumorentstehung oft erklärt werden kann. Molekularbiologiebücher, die sich mit den Abläufen auf zellulärer Ebene befassen, wären

    Molecular Biology of the Cell von Bruce Alberts, Alexander Johnson, Peter Walter und Julian Lewis von Taylor & Francis (Taschenbuch – 20. November 2007)

    Gibt es auch auf Deutsch: Molekularbiologie der Zelle von Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis und Martin Raff (Gebundene Ausgabe – 3. Dezember 2003, Anmerkung: Die neueste Auflage erscheint im Aprill 2011)

    Molecular Cell Biology von Harvey Lodish, Arnold Berk, Chris A. Kaiser und Monty Krieger von Palgrave Macmillan (Gebundene Ausgabe – 30. August 2007)

    Gibt es ebenfalls auf Deutsch: Molekulare Zellbiologie von Harvey Lodish, Arnold Berk, S. L. Zipursky und James Darnell (Gebundene Ausgabe – September 2001)

    Sicherlich gibt es noch mehr Bücher zu dem Thema aus der medizinischen Abteilung, da kann ich dir als Biologe aber leider nicht weiterhelfen. Vielleicht sagst du mir noch einmal, was du genauer wissen möchtest.

  5. @ Sebastian R

    Hi,

    danke für die Antwort. Ich hätte vielleicht meinen Background ein wenig genauer erläutern sollen: ich habe bis vor kurzem Biochemie (jetzt geschmissen…) studiert und somit eine gewisse Grundlage im Bereich der Zellbiologie (der Alberts und der Lodish sind mir somit nicht fremd)und Biochemie.

    Da ich mich jedoch privat weiterhin mit dem Thema befassen möchte, suche ich weitere Bücher. Mir wurde bisher „The Biology of Cancer“ von Weinberg empfohlen. Da die letzte Auflage dieses Buches jedoch schon ein wenig alt ist (2006), wäre ich an weiterer Literatur interessiert.

    Genauer interessieren mich der Zusammenhang zwischen Krebs und der Epigenetik sowie den Signaling-Pathways. Außerdem würde ich mich gerne in den Zusammenhang zwischen der Determination bestimmter kanzerogener Substanzen auf bestimmte Organe einlesen.

    Nochmals vielen Dank und liebe Grüße
    Anna

  6. @Anna

    Das Standardwerk unter uns Tumorbiologen ist tatsächlich „The biology of cancer“ von Robert Weinberg. Leider gibt es sonst sehr wenig Literatur zu diesem Thema. Von Christoph Wagener gibt es noch „Molekulare Onkologie: Entstehung, Progression, klinische Aspekte“, das ist aber unglaublich teuer. Alles aktuellere findest du wahrscheinlich nur als Review in den eingängigen Fachzeitschriften. Gerade ist in Cell ein großes Review von Robert Weinberg erschienen, das findest du hier: http://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(11)00127-9

  7. @Anna

    Da Epigenetik zur Zeit ja sehr erforscht wird, würde ich dir in diesem Fall einfach zu Papern raten, da sich ja immer wieder was Neues ergibt. Lehrbücher zu diesem Thema gibt es zwar, aber die Aktualität dürfte schnell dahin sein. Trotzdem gibt es eine überschaubare Liste.

    Die Signaling-Pathways kannst du, glaube ich, am besten in den Zellbiologie-Büchern nachlesen. Wenn du sie aber direkt mit Krebs in Verbindung gebracht haben willst, dann hilft sicherlich nur das Buch, welches Kathi empfohlen hat.

    Zum Zusammenhang von karzinogenen Substanzen und deren Wirkung auf Organen, da wäre eher ein Chemie-/Pharmakologie/Toxikologiebuch angebracht. Da einfach mal auf Amazon umschauen und die Bewertungen lesen.

    Wie Kathi aber auch sagt, ließ vor allem Paper, Paper, Paper. Das von ihr verlinkte „Hallmarks of Cancer“ ist verdammt gut und 29 Seiten lang. Darüber wollte ich noch bloggen. Aber wie gesagt, gib deine relevanten Begriffe auf PubMed ein undklick dann auf Review. Dann findest du eigentlich immer eine Zusammenfassung zu dem, was du suchst.

  8. @Kathi: Danke für die Tips

    Sie waren zwar nicht für mich, ich habe aber heimlich mitgelesen. Die Summary des Reviews hat mich schwer beeindruckt. Ich habe es direkt bestellt. Und ‚The Biology of Cancer‘ werde ich morgen ordern.

    @Sebastian: Wir diskutieren dann spätestens nach unserem beiderseitigen Kompetenz-Upgrade weiter. Ich freue mich schon darauf.

  9. Wächterproteine

    Die Stresskinase MKK7 reagiert auf mutagene Substanzen oder die Expression von Onkogenen und erkennt, dass die Zelle zur Tumorzelle zu werden droht. Sie schaltet den JNK-Signaklwen an, der den Tumorsuppressor p53 in eine stabile Form überführt und ihn somit aktiviert.

    The stress kinase MKK7 couples oncogenic stress to p53 stability and tumor suppression
    Nature Genetics(2011), 43,212–219

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